SCDの注意メカニズム (AMoCC-SCD)

概要: 主観的認知機能低下 (SCD) の有無に関わらず、認知的に正常な高齢者 (n = 80) が 2 回の研究訪問を完了し、二重盲検で抗コリン作用負荷 (メカミラミンまたはプラセボ) について無作為化されます。 薬物チャレンジ訪問には、認知検査と脳波検査（EEG）セッションが含まれます。

目的 1: 注意ネットワーク機能に対する抗コリン作用を認知的懸念の重症度別にテストします。 抗コリン作用の負荷下では、プラセボと比較して、より大きな主観的認知上の懸念が関連します…:

ヒプ。 1a: 注意を向けるネットワーク活動の大幅な減少 (早期の注意を向けるための ERP 振幅)。

ヒプ。 1b: 注意を向けるパフォーマンスにおける大きなマイナスの変化。

スクリーニング手順:

MoCA と GDS を使用して、参加者が MCI に罹患していないことを保証します。 MoCA のスコアが 26 未満、または GDS のスコアが 3 以上の参加者は除外されます。

病歴と併存疾患は、Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) 90 を使用して定量化されます。 自己申告の病歴と電子医療記録の問題リストが審査され、除外された薬剤や病気が確認されます。 バイタルサイン（体重と身長）が評価されます。 参加者は心電図検査を完了し、包括的な代謝パネルと甲状腺刺激ホルモンレベルを調べるために血液サンプルが収集されます。

DSM-IV-TR (SCID) の部分的構造化臨床面接を使用して、すべての参加者が評価され、重大な精神症状のある個人が除外されます。 参加者は、ベックうつ病評価尺度 (BDI) とベック不安目録 (BAI) にも記入します。 BDI 7 または BAI 15 を超えるスコアを獲得した参加者は除外されます。

治験薬の投与：チャレンジドラッグ試験の訪問中に、参加者は治験薬（経口メカミルアミン20mg）またはプラセボの二重盲検投与を受けます。 投与順序は研究日全体でランダム化されます。 ランダム化と調剤は VUMC 治験薬サービスによって管理されます。

メカミラミンは、C6 (神経節) 型ニコチン性受容体におけるニコチン (およびおそらくアセチルコリン) 中枢および末梢で活性な非競合的アンタゴニストです。 認知効果および生理学的効果のピークは、経口投与後 2 ～ 3 時間までに現れ、4 ～ 6 時間までに消失します。 この研究で使用される用量では、メカミルアミンの予想される生理学的影響には、調節麻痺、散瞳、眠気、部分健忘、腸運動性の低下、頻脈、および唾液分泌の減少が含まれます。 我々は、臨床研究において、ここで提案されているものと同じ用量でメカミルアミンを広範囲に使用してきました。

脳波検査: 各参加者は静かな個室で個別に検査されます。 EEG 信号は、128 チャンネルの測地線センサー ネット (EGI, Inc.、オレゴン州ユージーン) を使用して記録されます。 このネットは、柔らかい電解スポンジに埋め込まれた Ag/AgCl コーティングされたカーボン電極でできており、エラストマー紐を使用してネットに配置されています。 各電極はカーボン配線を介して、EEG 信号のアナログ デジタル (A/D) 変換を行う高インピーダンス (1MOhm) 低ノイズ アンプに接続されています。

適用する前に、ネットを温かい生理食塩水 (KCl) 溶液に浸します。 電極のインピーダンスは 40 kΩ 以下に維持されます。 高インピーダンスアンプの使用により、信号対雑音比の低下が最小限に抑えられ、頭皮を傷つけることなく高品質のデータを収集できるため、不快感が最小限に抑えられ、感染リスクが軽減されます。 このシステムのテストでは、EEG 周波数の範囲にわたって重大な信号損失は報告されませんでした。 このシステムのもう 1 つの利点は、電極の適用とインピーダンス調整が迅速に行えることです (< 10 分)。 EEG 信号は、0.1 Hz ～ 100 Hz に設定されたフィルターを使用して 4 ミリ秒ごとにサンプリングされます。 データ収集中、すべての電極は頂点 (Cz) と呼ばれます。 EEG は継続的に監視され、運動活動または不注意の期間中は、行動が静まるまで刺激の提示が停止されます。 録音セッション全体は約 30 分かかります。

注意ネットワーク テスト (15 分): (1) 警告、(2) 方向指示、(3) 実行制御の 3 つの注意ネットワークをテストするように設計されたタスク。 ANT は、注意および空間キューをフランカー タスクと組み合わせます (中心刺激の両側には、中心刺激に対する同じまたは反対の反応を示す可能性のあるディストラクターが配置されます)。 各試行では、空間キューが表示され、続いてコンピューター画面の上部または下部に 5 つの矢印の配列が表示されます。 参加者は、5 つの配列の中央の矢印の方向を示さなければなりません。

矢印の前にあるキューは、存在しないか、中央のキュー、ダブル キュー (可能な 2 つのターゲット位置のそれぞれに 1 つずつ表示される)、または次のターゲット位置を決定的に示す空間キューの場合があります。 アラート ネットワークはキューありとなしのパフォーマンス (RT) を対比し、方向指示ネットワークは空間キューまたはニュートラル キューを使用してタスクのパフォーマンスを対比し、実行制御 (コンフリクト) は一致するフランカーと一致しないフランカーからの干渉を評価することによって測定されます。

偶発的記憶タスク (8 分): 受動的偶発的視覚記憶パラダイムを使用して、基本的な記憶プロセスの変化を評価します。 被験者は、複雑な自然風景を描いた斬新なカラー写真のスライド ショーを鑑賞するように求められます。 刺激の小さなサブセットがセッションを通じて繰り返し (x5) 提示されます。残りは一度表示されます。 刺激シーケンスへの注意を促すために、テスト セッション全体を通じて 20 個の注意プローブ (黄色のスマイリーフェイス) が表示され、ボタンを押す応答が必要です。

認知的評価: EEG セッションの後、参加者は記憶と精神運動速度の認知的評価を完了します。 投与には約 35 分かかります。 私たちのグループは、高齢者集団に対してこれらの検査を使用した豊富な経験があります。 試験は以下の順序で実施されます。 参加者は、繰り返しのテストによる学習効果を軽減するために、認知タスクで安定したパフォーマンスを発揮できるように訓練されます。 キャリーオーバー効果の可能性を最小限に抑えるために、トレーニング中および各投与時にすべてのテストの異なるバージョンが使用されます。

選択されたタスクは、多重注意、視覚空間および言語記憶プロセス、精神運動速度などのさまざまな認知領域を評価するように設計されています。 これらのタスクは、プラセボおよび抗コリン薬投与下で完了します。 認知バッテリーは、1) 注意力: 複数のオブジェクトの追跡、数字記号のコーディングを評価します。 2) 注意警戒: クリティカルフリッカーフュージョン; 3）精神運動速度：選択反応時間。 4) 視覚的エピソード記憶: 画像シーケンス記憶タスク (NIH ツールボックス)。 5）言語的エピソード記憶：ブッシュケ選択的思い出させるタスク。 6）視覚空間作業記憶：視覚空間N-Back。 認知バッテリーが完了するまでの時間は 2 時間未満で、10 mg のメカミルアミンの効果持続時間の 4 ～ 6 時間の範囲内に十分収まります。

統計分析計画: CCI スコアと ANT 指向性 P1 振幅に対する抗コリン薬チャレンジ効果との間の相関関係の Aim1 主要評価結果の検出力を計算しました。 サンプルサイズが n = 80、アルファ = 0.05 の場合、弱い中程度の相関 (r = 0.40) では、95% を超える検出力が得られます。 このサンプル サイズは、安静状態の fMRI 解析にも適しています。

AIM 1 では、以下に対する抗コリン作用負荷の影響を調べます。

Hyp 1a: 注意ネットワーク テスト (ANT) の方向調整トライアルにおける頭頂部のピーク P1 振幅

ANT ERP の主要な測定値は、頭頂電極での配向トライアルの P1 振幅になります。 P1 ERP ピーク振幅は、空間定位キューの開始後 150 ～ 250 ms の間に測定されます。 非空間キュー後 150 ～ 250 ms の間に測定されたピーク P1 振幅が、ベースライン P1 測定値として使用されます。 探索的分析では、前頭部電極全体で平均されたピーク P1 振幅と、実行不一致ターゲットの開始後 250 ～ 500 ms の間に測定されたピーク P3 振幅 (一致ターゲットの P3 振幅と比較) も検査します。

認知的懸念の重症度は、20 項目の認知変化指数 (CCI) で承認された項目の数として測定されます。

Hyp 1a は、配向 P1 振幅を従属変数とし、薬物チャレンジ (メカミルアミンまたはプラセボ)、CCI スコア、およびそれらの相互作用を固定因子として、線形混合効果モデル分析を使用して分析されます。