Aandachtsmechanismen bij SCD (AMoCC-SCD)

Overzicht: Cognitief normale oudere volwassenen met en zonder subjectieve cognitieve achteruitgang (SCD) (n = 80) zullen twee onderzoeksbezoeken afleggen die dubbelblind en gerandomiseerd zullen zijn voor anticholinergische provocatie (mecamylamine of placebo). Drug challenge-bezoeken omvatten cognitieve tests en een elektro-encefalografie (EEG) -sessie.

DOEL 1: Test op anticholinerge effecten op de aandachtsnetwerkfunctie door de ernst van de cognitieve bezorgdheid. Onder anticholinergische provocatie zullen, in vergelijking met placebo, grotere subjectieve cognitieve zorgen worden geassocieerd met...:

Hyp. 1a: grotere vermindering van de activiteit van het oriënterende aandachtsnetwerk (ERP-amplitude voor vroege aandachtsoriëntatie).

Hyp. 1b: grotere negatieve verandering in de prestatie van oriënterende aandacht.

Screeningprocedures:

We zullen ervoor zorgen dat deelnemers geen MCI hebben met behulp van de MoCA en GDS. Deelnemers die lager scoren dan 26 op de MoCA of hoger dan 3 op de GDS worden uitgesloten.

Medische geschiedenis en comorbiditeit worden gekwantificeerd met behulp van de Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) 90. Zelfgerapporteerde medische geschiedenissen en probleemlijsten uit elektronische medische dossiers zullen worden beoordeeld op uitgesloten medicatie en ziekte. Vitale functies (gewicht en lengte) worden beoordeeld. Deelnemers maken een elektrocardiogram en er worden bloedmonsters verzameld voor een uitgebreid metabool panel en schildklierstimulerende hormoonspiegels.

Alle deelnemers worden geëvalueerd om personen met significante psychiatrische symptomen uit te sluiten met behulp van een gedeeltelijk gestructureerd klinisch interview voor DSM-IV-TR (SCID). Deelnemers zullen ook de Beck Depression Rating Scale (BDI) en de Beck Anxiety Inventory (BAI) invullen. Deelnemers die hoger scoren dan een BDI van 7 of een BAI van 15 worden uitgesloten.

Toediening van studiegeneesmiddel: tijdens studiebezoeken met een challengedrug krijgen deelnemers dubbelblinde toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (20 mg oraal mecamylamine) of een placebo. De volgorde van toediening wordt gerandomiseerd over studiedagen. Randomisatie en uitgifte worden beheerd door VUMC Investigational Drug Services.

Mecamylamine is een centraal en perifeer actieve niet-competitieve antagonist van nicotine (en vermoedelijk acetylcholine) op C6 (ganglion) type nicotinereceptoren. Cognitieve en fysiologische piekeffecten treden op na 2-3 uur en verdwijnen na 4-6 uur na orale toediening. Bij de doses die in dit onderzoek worden gebruikt, omvatten de verwachte fysiologische effecten van mecamylamine cycloplegie, mydriasis, slaperigheid, gedeeltelijk geheugenverlies, verminderde darmmotiliteit, tachycardie en verminderde speekselvloed. We hebben mecamylamine uitgebreid gebruikt in klinische onderzoeken in identieke doses als hier voorgesteld.

EEG: Elke deelnemer wordt individueel getest in een rustige privékamer. EEG-signalen worden geregistreerd met behulp van een 128-kanaals geodetisch sensornet (EGI, Inc., Eugene, OR). Het net is gemaakt van met Ag/AgCl gecoate koolstofelektroden ingebed in zachte elektrolytische sponzen en met behulp van elastomeerstrengen tot een net gerangschikt. Elke elektrode is via koolstofbedrading verbonden met een hoogohmige (1 MOhm) geluidsarme versterker die zorgt voor analoog-naar-digitaal (A/D) conversie van de EEG-signalen.

Voorafgaand aan het aanbrengen wordt het net gedrenkt in een warme zoutoplossing (KCl). De elektrode-impedanties worden op of onder 40 kOhm gehouden. Het gebruik van versterkers met hoge impedantie minimaliseert elke afname van de signaal-ruisverhouding en maakt het verzamelen van hoogwaardige gegevens mogelijk zonder de hoofdhuid te schuren, waardoor ongemak wordt geminimaliseerd en infectierisico's worden verminderd. Tests van dit systeem meldden geen significant signaalverlies over een reeks EEG-frequenties. Een ander voordeel van dit systeem is het snel aanbrengen van de elektroden en het aanpassen van de impedantie (< 10 minuten). De EEG-signalen worden elke 4 ms bemonsterd met filters ingesteld op 0,1 Hz - 100 Hz. Tijdens het verzamelen van gegevens worden alle elektroden verwezen naar vertex (Cz). EEG wordt continu gecontroleerd en tijdens perioden van motorische activiteit of onoplettendheid wordt de stimuluspresentatie opgeschort totdat het gedrag tot rust komt. De gehele opnamesessie duurt ongeveer 30 minuten.

Aandachtsnetwerktest (15 minuten): een taak die is ontworpen om drie aandachtsnetwerken te testen: (1) waarschuwen, (2) oriënteren en (3) executieve controle. De ANT combineert aandachts- en ruimtelijke aanwijzingen met een flankertaak (een centrale stimulus wordt geflankeerd door afleiders die dezelfde of tegengestelde reactie op de centrale stimulus kunnen aangeven). Bij elke proef wordt een ruimtelijke cue gepresenteerd, gevolgd door een reeks van vijf pijlen aan de boven- of onderkant van het computerscherm. De deelnemer moet de richting van de centrale pijl in de reeks van vijf aangeven.

De cue die voorafgaat aan de pijlen kan niet bestaan, een centrale cue, een dubbele cue (één gepresenteerd op elk van de twee mogelijke doellocaties), of een ruimtelijke cue die deterministisch de aanstaande doellocatie aangeeft. Het waarschuwingsnetwerk contrasteert prestatie (RT) met en zonder cues, het oriënterende netwerk contrasteert prestatie op de taak met een ruimtelijke of neutrale cue, en uitvoerende controle (conflict) wordt gemeten door interferentie van congruente en incongruente flankers te beoordelen.

Incidentele geheugentaak (8 minuten): Een passief incidenteel visueel geheugenparadigma zal worden gebruikt om veranderingen in basisgeheugenprocessen te evalueren. Proefpersonen wordt gevraagd een diavoorstelling te bekijken van nieuwe kleurenfoto's die complexe natuurlijke taferelen weergeven. Een kleine subset van de stimuli zal tijdens de sessie herhaaldelijk (x5) worden gepresenteerd; de rest wordt een keer getoond. Om de aandacht voor de stimulussequentie te stimuleren, worden tijdens de testsessie 20 aandachtssondes (gele smileygezichten) gepresenteerd, waarvoor een druk op de knop nodig is.

Cognitieve beoordelingen: Na de EEG-sessie zullen deelnemers cognitieve beoordelingen van geheugen en psychomotorische snelheid voltooien. Toediening duurt ongeveer 35 minuten. Onze groep heeft aanzienlijke ervaring met het gebruik van deze tests bij oudere volwassen populaties. De tests worden afgenomen in de onderstaande volgorde. Deelnemers worden getraind om de cognitieve taken stabiel te laten presteren om de leereffecten op de herhaalde tests te verminderen. Tijdens de training en bij elke toediening zullen verschillende versies van alle tests worden gebruikt om de kans op overdrachtseffecten te minimaliseren.

De gekozen taken zijn ontworpen om een ​​reeks cognitieve domeinen te beoordelen, waaronder meervoudige aandacht, en visueel-ruimtelijke en verbale geheugenprocessen, evenals psychomotorische snelheid. Deze taken zullen worden voltooid onder placebo en anticholinergische provocatie. De cognitieve batterij beoordeelt 1) Aandachtscapaciteit: volgen van meerdere objecten, coderen van cijfersymbolen; 2) Aandacht Waakzaamheid: kritische flikkerfusie; 3) Psychomotorische snelheid: keuze reactietijd; 4)Visueel episodisch geheugen: Geheugentaak voor beeldreeksen (NIH Toolbox); 5) Verbaal episodisch geheugen: Buschke Selectieve herinneringstaak; 6) Visueel-ruimtelijk werkgeheugen: Visueel-ruimtelijk N-Back. De tijd om de cognitieve batterij te voltooien zal minder dan twee uur zijn, wat ruim binnen de 4-6 uur durende werkingsduur van 10 mg mecamylamine valt.

Statistisch analyseplan: het vermogen werd berekend voor de Aim1 primaire uitkomstmaat van de correlatie tussen de CCI-score en het anticholinerge challenge-effect op de ANT-oriënterende P1-amplitude. Met een steekproefomvang van n = 80 en alfa = 0,05, zullen we voor een zwakke matige correlatie (r = 0,40) een vermogen van meer dan 95% hebben. Deze steekproefomvang is ook geschikt voor de fMRI-analyses in rusttoestand.

AIM 1 onderzoekt anticholinerge prikkeleffecten op:

Hyp 1a: P1-piekamplitude in pariëtale regio's voor oriëntatieproeven van de Attention Network Test (ANT)

De primaire ANT ERP-maat zal de P1-amplitude zijn voor de oriënterende proeven in pariëtale elektroden. De piekamplitude van de P1 ERP wordt gemeten tussen 150 - 250 ms na het begin van de ruimtelijke oriëntatie. Piek P1-amplitude gemeten tussen 150 - 250 ms na de niet-ruimtelijke cue zal worden gebruikt als de basislijn P1-meting. Verkennende analyses zullen ook de P1-piekamplitude gemiddeld over de frontale elektroden onderzoeken, en de P3-piekamplitude gemeten tussen 250 - 500 ms na het begin van het uitvoerende incongruente doel (vergeleken met de P3-amplitude voor congruente doelen).

De ernst van de cognitieve bezorgdheid wordt gemeten als het aantal items dat is goedgekeurd op de Cognitive Change Index (CCI) met 20 items.

Hyp 1a zal worden geanalyseerd met behulp van een lineaire modelanalyse met gemengde effecten, met Orienting P1-amplitude als de afhankelijke variabele en medicijnuitdaging (mecamylamine of placebo), CCI-score en hun interactie als vaste factoren.