Mécanismes attentionnels dans le SCD (AMoCC-SCD)

Aperçu : Les personnes âgées cognitivement normales avec et sans déclin cognitif subjectif (SCD) (n = 80) effectueront deux visites d'étude qui seront en double aveugle et randomisées pour un défi anticholinergique (mécamylamine ou placebo). Les visites de provocation comprendront des tests cognitifs et une séance d'électroencéphalographie (EEG).

OBJECTIF 1 : Tester les effets anticholinergiques sur la fonction du réseau attentionnel selon la gravité de la préoccupation cognitive. Sous provocation anticholinergique, par rapport au placebo, de plus grands problèmes cognitifs subjectifs seront associés à… :

Hyp. 1a : diminution plus importante de l'activité du réseau attentionnel d'orientation (amplitude ERP pour l'orientation précoce de l'attention).

Hyp. 1b : changement négatif plus important dans la performance d'orientation de l'attention.

Procédures de dépistage :

Nous assurerons que les participants n'ont pas de MCI utilisant le MoCA et le GDS. Les participants obtenant un score inférieur à 26 sur le MoCA ou supérieur à 3 sur le GDS seront exclus.

Les antécédents médicaux et la comorbidité seront quantifiés à l'aide de l'échelle d'évaluation des maladies cumulatives (CIRS) 90. Les antécédents médicaux autodéclarés et les listes de problèmes des dossiers médicaux électroniques seront examinés pour les médicaments et les maladies exclus. Les signes vitaux (poids et taille) seront évalués. Les participants effectueront un électrocardiogramme et des échantillons de sang seront prélevés pour un panel métabolique complet et les niveaux d'hormone stimulant la thyroïde.

Tous les participants seront évalués pour exclure les personnes présentant des symptômes psychiatriques importants à l'aide d'un entretien clinique structuré partiel pour le DSM-IV-TR (SCID). Les participants rempliront également l'échelle d'évaluation de la dépression de Beck (BDI) et l'inventaire de l'anxiété de Beck (BAI). Les participants obtenant un score supérieur à un BDI de 7 ou un BAI de 15 seront exclus.

Administration du médicament à l'étude : lors des visites d'étude avec le médicament de provocation, les participants recevront une administration en double aveugle du médicament à l'étude (20 mg de mécamylamine par voie orale) ou d'un placebo. L'ordre d'administration sera randomisé sur les jours d'étude. La randomisation et la distribution seront gérées par VUMC Investigational Drug Services.

La mécamylamine est un antagoniste non compétitif central et périphérique de la nicotine (et probablement de l'acétylcholine) au niveau des récepteurs nicotiniques de type C6 (ganglionnaires). Les effets cognitifs et physiologiques maximaux se produisent au bout de 2 à 3 heures et se dissipent au bout de 4 à 6 heures après l'administration orale. Aux doses à utiliser dans cette étude, les effets physiologiques attendus de la mécamylamine comprennent la cycloplégie, la mydriase, la somnolence, l'amnésie partielle, la diminution de la motilité intestinale, la tachycardie et la diminution de la salivation. Nous avons largement utilisé la mécamylamine dans des études cliniques à des doses identiques à celles proposées ici.

EEG : Chaque participant sera testé individuellement dans une salle privée calme. Les signaux EEG seront enregistrés à l'aide d'un réseau de capteurs géodésiques à 128 canaux (EGI, Inc., Eugene, OR). Le filet est constitué d'électrodes en carbone recouvertes d'Ag/AgCl intégrées dans des éponges électrolytiques douces et disposées en un filet à l'aide de cordes en élastomère. Chaque électrode est connectée via un câblage en carbone à un amplificateur à faible bruit à haute impédance (1 MOhm) qui fournit une conversion analogique-numérique (A/N) des signaux EEG.

Avant l'application, la moustiquaire est trempée dans une solution saline tiède (KCl). Les impédances des électrodes seront maintenues à ou en dessous de 40 kOhms. L'utilisation d'amplificateurs à haute impédance minimise toute diminution du rapport signal sur bruit et permet la collecte de données de haute qualité sans avoir à abraser le cuir chevelu, minimisant ainsi tout inconfort et réduisant les risques d'infection. Les tests de ce système n'ont rapporté aucune perte de signal significative sur une gamme de fréquences EEG. Un autre avantage de ce système est l'application rapide des électrodes et les réglages d'impédance (< 10 minutes). Les signaux EEG seront échantillonnés toutes les 4 ms avec des filtres réglés sur 0,1 Hz - 100 Hz. Lors de la collecte de données, toutes les électrodes seront référées au sommet (Cz). L'EEG sera surveillé en permanence et pendant les périodes d'activité motrice ou d'inattention, la présentation du stimulus sera suspendue jusqu'à ce que le comportement se calme. L'ensemble de la session d'enregistrement durera environ 30 minutes.

Test du réseau attentionnel (15 minutes) : une tâche conçue pour tester trois réseaux attentionnels : (1) alerte, (2) orientation et (3) contrôle exécutif. L'ANT combine des signaux attentionnels et spatiaux avec une tâche de flanker (un stimulus central est flanqué de distracteurs qui peuvent indiquer la même réponse ou une réponse opposée au stimulus central). À chaque essai, un signal spatial est présenté, suivi d'un ensemble de cinq flèches présentées en haut ou en bas de l'écran de l'ordinateur. Le participant doit indiquer la direction de la flèche centrale dans le tableau de cinq.

Le repère qui précède les flèches peut être inexistant, un repère central, un double repère (un présenté à chacun des deux emplacements cibles possibles) ou un repère spatial qui indique de manière déterministe l'emplacement cible à venir. Le réseau d'alerte compare les performances (RT) avec et sans signaux, le réseau d'orientation contraste les performances sur la tâche avec un signal spatial ou neutre, et le contrôle exécutif (conflit) est mesuré en évaluant l'interférence des flankers congruents et incongrus.

Tâche de mémoire incidente (8 minutes) : Un paradigme de mémoire visuelle incidente passive sera utilisé pour évaluer les changements dans les processus de mémoire de base. Les sujets seront invités à visionner un diaporama de nouvelles photographies en couleur représentant des scènes naturelles complexes. Un petit sous-ensemble des stimuli sera présenté à plusieurs reprises (x5) tout au long de la session ; le reste sera affiché une fois. Pour encourager l'attention sur la séquence de stimulus, 20 sondes d'attention (visage souriant jaune) seront présentées tout au long de la session de test et nécessiteront une réponse en appuyant sur un bouton.

Évaluations cognitives : Après la session EEG, les participants effectueront des évaluations cognitives de la mémoire et de la vitesse psychomotrice. L'administration prend environ 35 minutes. Notre groupe a une expérience significative de l'utilisation de ces tests dans les populations d'adultes plus âgés. Les tests seront administrés dans l'ordre indiqué ci-dessous. Les participants seront entraînés à des performances stables dans les tâches cognitives afin de réduire les effets d'apprentissage sur les tests répétés. Différentes versions de tous les tests seront utilisées pendant la formation et à chaque administration afin de minimiser la probabilité d'effets de report.

Les tâches choisies sont conçues pour évaluer une gamme de domaines cognitifs, y compris l'attention multiple et les processus de mémoire visuo-spatiaux et verbaux, ainsi que la vitesse psychomotrice. Ces tâches seront réalisées sous placebo et provocation anticholinergique. La batterie cognitive évaluera 1) Capacité d'attention : suivi d'objets multiples, codage de symboles numériques ; 2) Attention Vigilance : Critical Flicker Fusion ; 3)Vitesse psychomotrice : temps de réaction au choix ; 4) Mémoire épisodique visuelle : tâche de mémoire de séquence d'images (boîte à outils NIH) ; 5)Mémoire épisodique verbale : Tâche de rappel sélectif de Buschke ; 6) Mémoire de travail visuelle-spatiale : N-Back visuelle-spatiale. Le temps nécessaire pour compléter la batterie cognitive sera inférieur à deux heures, ce qui est bien dans la durée d'effet de 4 à 6 heures de 10 mg de mécamylamine.

Plan d'analyse statistique : La puissance a été calculée pour la mesure de résultat primaire de Aim1 de corrélation entre le score CCI et l'effet de provocation anticholinergique sur l'amplitude P1 d'orientation de l'ANT. Avec une taille d'échantillon de n = 80 et alpha = 0,05, pour une corrélation modérée faible (r = 0,40), nous aurons plus de 95 % de puissance. Cette taille d'échantillon est également appropriée pour les analyses IRMf à l'état de repos.

AIM 1 examine les effets de provocation anticholinergique sur :

Hyp 1a : amplitude du pic P1 dans les régions pariétales pour les essais d'orientation du test du réseau d'attention (ANT)

La principale mesure ANT ERP sera l'amplitude P1 pour les essais d'orientation dans les électrodes pariétales. L'amplitude de crête P1 ERP sera mesurée entre 150 et 250 ms après le début du repère d'orientation spatiale. L'amplitude maximale P1 mesurée entre 150 et 250 ms après le signal non spatial sera utilisée comme mesure P1 de référence. Les analyses exploratoires examineront également l'amplitude maximale P1 moyennée sur les électrodes frontales et l'amplitude maximale de l'exécutif P3 mesurée entre 250 et 500 ms après le début de la cible incongrue exécutive (par rapport à l'amplitude P3 pour les cibles congruentes).

La gravité des préoccupations cognitives sera mesurée par le nombre d'éléments approuvés sur l'indice de changement cognitif (ICC) à 20 éléments.

Hyp 1a sera analysé à l'aide d'une analyse de modèle à effets mixtes linéaires, avec l'amplitude d'orientation de P1 comme variable dépendante et la provocation médicamenteuse (mécamylamine ou placebo), le score CCI et leur interaction comme facteurs fixes.