Figyelemfelkeltő mechanizmusok az SCD-ben (AMoCC-SCD)

Áttekintés: A kognitívlag normális idős felnőttek szubjektív kognitív hanyatlással (SCD) vagy anélkül (n = 80) két vizsgálati látogatást végeznek, amelyeket kettős vakon végeznek, és randomizálják az antikolinerg hatásra (mekamilamin vagy placebo). A kábítószer-ellenőrző látogatások kognitív tesztelést és elektroencefalográfiás (EEG) ülést foglalnak magukban.

1. CÉLKITŰZÉS: A figyelmi hálózat működésére kifejtett antikolinerg hatások vizsgálata a kognitív probléma súlyossága alapján. Antikolinerg hatás esetén a placebóhoz képest nagyobb szubjektív kognitív aggodalmak társulnak…

Mélabú. 1a: nagyobb csökkenés az orientáló figyelem hálózat aktivitásában (ERP amplitúdó a korai figyelemorientációhoz).

Mélabú. 1b: nagyobb negatív változás az orientáló figyelemteljesítményben.

Szűrési eljárások:

Biztosítjuk, hogy a résztvevők nem rendelkeznek a MoCA-t és a GDS-t használó MCI-vel. Azok a résztvevők, akik 26 pont alatti pontszámot értek el a MoCA-n, vagy 3-nál magasabbak a GDS-en, kizárásra kerülnek.

Az anamnézis és a komorbiditás számszerűsítése a kumulatív betegségek értékelési skála (CIRS) 90 segítségével történik. Az önbevallott kórtörténeteket és az elektronikus egészségügyi feljegyzésekből származó problémalistákat felülvizsgálják a kizárt gyógyszerek és betegségek szempontjából. A vitális jelek (súly és magasság) értékelésre kerülnek. A résztvevők elektrokardiogramot készítenek, és vérmintákat vesznek az átfogó anyagcsere-panel és a pajzsmirigy-stimuláló hormonszint meghatározásához.

A DSM-IV-TR (SCID) részleges strukturált klinikai interjúja segítségével minden résztvevőt értékelnek, hogy kizárják a jelentős pszichiátriai tünetekkel rendelkező személyeket. A résztvevők kitöltik a Beck Depresszió Értékelő Skálát (BDI) és a Beck Anxiety Inventory-t (BAI). A 7 BDI vagy 15 BAI feletti pontszámot elérő résztvevők kizárásra kerülnek.

Vizsgálati gyógyszer adminisztrációja: A kihívást jelentő gyógyszervizsgálati látogatások során a résztvevők kettős vak módszerrel kapnak vizsgálati gyógyszert (20 mg orális mekamilamin) vagy placebót. Az adagolás sorrendje a vizsgálati napok között véletlenszerűen történik. A véletlenszerűsítést és az adagolást a VUMC Investigational Drug Services irányítja.

A mekamilamin a nikotin (és feltehetően az acetilkolin) központilag és perifériásan aktív, nem kompetitív antagonistája a C6 (ganglionos) típusú nikotinreceptorokon. A kognitív és fiziológiai hatások csúcspontja 2-3 órával jelentkezik, és 4-6 órával az orális beadás után megszűnik. Az ebben a vizsgálatban alkalmazott dózisok mellett a mekamilamin várható élettani hatásai közé tartozik a cikloplégia, mydriasis, álmosság, részleges amnézia, csökkent bélmozgás, tachycardia és csökkent nyálfolyás. Klinikai vizsgálatok során széles körben alkalmaztuk a mekamil-amint az itt javasoltakkal azonos dózisokban.

EEG: Minden résztvevőt egyénileg tesztelnek egy csendes privát szobában. Az EEG-jelek rögzítése 128 csatornás geodéziai érzékelőhálóval történik (EGI, Inc., Eugene, OR). A háló Ag/AgCl bevonatú szénelektródákból készül, puha elektrolitikus szivacsokba ágyazva, és elasztomer szálak segítségével hálóba rendezik. Mindegyik elektróda szénkábellel csatlakozik egy nagy impedanciájú (1 MOhm) alacsony zajszintű erősítőhöz, amely biztosítja az EEG-jelek analóg-digitális (A/D) átalakítását.

Felhordás előtt a hálót meleg sóoldatba (KCl) áztatják. Az elektródák impedanciái 40 kOhm vagy az alatt maradnak. A nagy impedanciájú erősítők használata minimálisra csökkenti a jel-zaj arány csökkenését, és lehetővé teszi a kiváló minőségű adatok gyűjtését anélkül, hogy a fejbőrt horzsolni kellene, így minimalizálva a kellemetlenséget és a fertőzés kockázatát. Ennek a rendszernek a tesztjei nem jeleztek jelentős jelveszteséget az EEG-frekvenciák tartományában. A rendszer másik előnye az elektróda gyors felhordása és az impedancia beállítása (< 10 perc). Az EEG-jelek mintavételezése 4 ms-onként történik 0,1 Hz és 100 Hz közötti szűrőkkel. Az adatgyűjtés során minden elektródát a csúcsra (Cz) utalunk. Az EEG-t folyamatosan monitorozzák, és a motoros aktivitás vagy figyelmetlenség időszakaiban az ingerek bemutatását felfüggesztik, amíg a viselkedés el nem csillapodik. A teljes felvételi munkamenet körülbelül 30 percig tart.

Figyelmeztető hálózat teszt (15 perc): Három figyelemi hálózat tesztelésére tervezett feladat: (1) riasztás, (2) tájékozódás és (3) végrehajtó irányítás. A ANT kombinálja a figyelmi és a térbeli jelzéseket egy flanker feladattal (a központi inger mellett disztraktorok vannak, amelyek a központi ingerre adott vagy ellentétes reakciót jelezhetik). Minden kísérlet során megjelenik egy térbeli jelzés, amelyet egy öt nyílból álló tömb követ a számítógép képernyőjének tetején vagy alján. A résztvevőnek meg kell adnia a középső nyíl irányát az ötös tömbben.

A nyilakat megelőző jelzés lehet nem létező, középső, kettős jelzés (egy-egy a két lehetséges célhelyen), vagy egy térbeli jelzés, amely determinisztikusan jelzi a közelgő célhelyet. A riasztási hálózat szembeállítja a teljesítményt (RT) jelzésekkel és anélkül, az orientáló hálózat szembeállítja a feladat teljesítményét egy térbeli vagy semleges jelzéssel, a végrehajtó irányítást (konfliktus) pedig a kongruens és inkongruens oldalak interferenciájának felmérésével mérik.

Véletlen memóriafeladat (8 perc): A passzív véletlenszerű vizuális memória paradigmáját használjuk az alapvető memóriafolyamatok változásainak értékelésére. Az alanyokat arra kérik, hogy nézzenek meg egy diavetítést újszerű színes fényképekből, amelyek összetett természeti jeleneteket ábrázolnak. Az ingerek egy kis részhalmaza ismételten (5-ször) megjelenik a munkamenet során; a többi egyszer megjelenik. Az ingersorozatra való figyelem ösztönzése érdekében 20 figyelemfelkeltő szonda (sárga mosolygó arc) kerül bemutatásra a teszt során, és gombnyomásra lesz szükség.

Kognitív értékelések: Az EEG ülést követően a résztvevők kognitív értékeléseket végeznek a memóriáról és a pszichomotoros sebességről. Az adagolás körülbelül 35 percet vesz igénybe. Csoportunk jelentős tapasztalattal rendelkezik ezeknek a teszteknek az idősebb felnőtt populációiban történő alkalmazásában. A teszteket az alábbiakban megadott sorrendben végzik. A résztvevőket a kognitív feladatok stabil teljesítményére oktatják, hogy csökkentsék a tanulási hatásokat az ismételt tesztelés során. A képzés során és minden egyes beadásnál az összes teszt különböző verzióit alkalmazzuk, hogy minimalizáljuk az átviteli hatások valószínűségét.

A kiválasztott feladatok egy sor kognitív tartomány felmérésére szolgálnak, beleértve a többszörös figyelmet, a vizuális-térbeli és verbális memóriafolyamatokat, valamint a pszichomotoros sebességet. Ezeket a feladatokat placebo és antikolinerg hatás mellett kell elvégezni. A kognitív akkumulátor felméri: 1) Figyelemfelkeltő kapacitás: több objektum követése, számjegykódolás; 2) Figyelem éberség: kritikus villogás-fúzió; 3) Pszichomotoros sebesség: Választási reakcióidő; 4) Vizuális epizodikus memória: Képsorozat memóriafeladat (NIH Toolbox); 5) Verbális epizodikus emlékezet: Buschke Szelektív emlékeztető feladat; 6) Vizuális-térbeli munkamemória: vizuális-térbeli N-vissza. A kognitív akkumulátor befejezésének ideje kevesebb, mint két óra, ami jóval a 10 mg mekamilamin 4-6 órás hatástartamán belül van.

Statisztikai elemzési terv: A teljesítményt a CCI-pontszám és az antikolinerg kihívásnak az ANT orientáló P1 amplitúdójára gyakorolt ​​​​hatása közötti korrelációra vonatkozó Aim1 elsődleges kimeneti mérőszámára számítottuk. n = 80 és alfa = 0,05 mintaméret esetén gyenge közepes korreláció esetén (r = 0,40) 95% feletti teljesítményünk lesz. Ez a mintaméret a nyugalmi állapotú fMRI elemzésekhez is megfelelő.

Az 1. cél az antikolinerg hatásokat vizsgálja:

1a Hyp: A P1 csúcs amplitúdója a parietális régiókban az Attention Network Test (ANT) tájékozódási próbáihoz

Az elsődleges ANT ERP-mérték a P1 amplitúdó lesz a parietális elektródákon végzett orientációs kísérleteknél. A P1 ERP csúcs amplitúdóját 150-250 ms között mérik a térbeli tájékozódási jelzés kezdete után. A nem térbeli jelzés után 150–250 ms között mért P1 csúcs amplitúdó lesz a P1 alapmérték. A feltáró elemzések a frontális elektródákon átlagolt P1 csúcs amplitúdót és az Executive P3 csúcs amplitúdóját is megvizsgálják, 250-500 ms között a végrehajtó inkongruens célpont megjelenése után (összehasonlítva a kongruens célpontok P3 amplitúdójával).

A kognitív aggodalmak súlyosságát a 20 tételes kognitív változási indexen (CCI) jóváhagyott elemek számaként mérik.

A Hyp 1a-t lineáris vegyes hatású modellanalízissel elemezzük, függő változóként a P1 orientáció amplitúdóját, fix faktorként pedig a gyógyszeres kihívást (mekamilamin vagy placebo), a CCI pontszámot és ezek interakcióját.