Opmærksomhedsmekanismer i SCD (AMoCC-SCD)

Oversigt: Kognitivt normale ældre voksne med og uden subjektiv kognitiv tilbagegang (SCD) (n = 80) vil gennemføre to studiebesøg, som vil være dobbeltblindede og randomiserede til antikolinerg udfordring (mecamylamin eller placebo). Lægemiddelbesøg vil omfatte kognitiv testning og en elektroencefalografi (EEG) session.

MÅL 1: Test for antikolinerge effekter på opmærksomhedsnetværksfunktion efter kognitiv bekymringsgrad. Under antikolinerg udfordring, sammenlignet med placebo, vil større subjektive kognitive bekymringer være forbundet med…:

Hyp. 1a: større reduktion i orienterende opmærksomhedsnetværksaktivitet (ERP-amplitude for tidlig opmærksomhedsorientering).

Hyp. 1b: større negativ ændring i at orientere opmærksomhed.

Screeningsprocedurer:

Vi vil forsikre, at deltagerne ikke har MCI ved hjælp af MoCA og GDS. Deltagere, der scorer under 26 på MoCA eller over 3 på GDS, vil blive udelukket.

Sygehistorie og komorbiditet vil blive kvantificeret ved hjælp af Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) 90. Selvrapporterede sygehistorier og problemlister fra elektroniske journaler vil blive gennemgået for udelukket medicin og sygdom. Vitale tegn (vægt og højde) vil blive vurderet. Deltagerne vil gennemføre et elektrokardiogram, og blodprøver vil blive indsamlet til et omfattende stofskiftepanel og niveauer af skjoldbruskkirtelstimulerende hormon.

Alle deltagere vil blive evalueret for at udelukke personer med signifikante psykiatriske symptomer ved hjælp af et delvist struktureret klinisk interview for DSM-IV-TR (SCID). Deltagerne vil også gennemføre Beck Depression Rating Scale (BDI) og Beck Anxiety Inventory (BAI). Deltagere, der scorer over en BDI på 7 eller en BAI på 15, vil blive udelukket.

Studielægemiddeladministration: Under udfordringslægemiddelundersøgelsesbesøg vil deltagerne modtage dobbeltblindet administration af undersøgelseslægemidlet (20 mg oral mecamylamin) eller placebo. Rækkefølgen af ​​administration vil blive randomiseret på tværs af studiedage. Randomisering og dispensering vil blive administreret af VUMC Investigational Drug Services.

Mecamylamin er en centralt og perifert aktiv ikke-konkurrerende antagonist af nikotin (og formodentlig acetylcholin) ved C6 (ganglion) type nikotinreceptorer. Maksimal kognitive og fysiologiske virkninger indtræder efter 2-3 timer og forsvinder med 4-6 timer efter oral administration. Ved de doser, der skal anvendes i denne undersøgelse, omfatter de forventede fysiologiske virkninger af mecamylamin cycloplegi, mydriasis, døsighed, delvis amnesi, nedsat tarmmotilitet, takykardi og nedsat spytsekretion. Vi har brugt mecamylamin i vid udstrækning i kliniske undersøgelser i identiske doser som dem, der foreslås her.

EEG: Hver deltager vil blive testet individuelt i et stille privat rum. EEG-signaler vil blive optaget ved hjælp af et 128-kanals geodætisk sensornet (EGI, Inc., Eugene, OR). Nettet er lavet af Ag/AgCl-belagte kulelektroder indlejret i bløde elektrolytiske svampe og arrangeret i et net ved hjælp af elastomerstrenge. Hver elektrode er forbundet via kulledninger til en højimpedans (1MOhm) lavstøjsforstærker, der giver analog-til-digital (A/D) konvertering af EEG-signalerne.

Før påføring lægges nettet i blød i varm saltvandsopløsning (KCl). Elektrodeimpedanserne vil blive holdt på eller under 40 kOhm. Brugen af ​​højimpedansforstærkere minimerer ethvert fald i signal-til-støj-forholdet og tillader indsamling af højkvalitetsdata uden at skulle slibe hovedbunden, hvilket minimerer eventuelt ubehag og reducerer infektionsrisici. Test af dette system rapporterede intet signifikant signaltab over en række EEG-frekvenser. En anden fordel ved dette system er hurtig elektrodepåføring og impedansjusteringer (< 10 minutter). EEG-signalerne vil blive samplet hver 4 ms med filtre indstillet til 0,1 Hz - 100 Hz. Under dataindsamlingen vil alle elektroder blive henvist til vertex (Cz). EEG vil blive overvåget kontinuerligt, og i perioder med motorisk aktivitet eller uopmærksomhed vil stimuluspræsentationen blive suspenderet, indtil adfærden bliver stille. Hele optagelsessessionen varer cirka 30 minutter.

Attention Network Test (15 minutter): En opgave designet til at teste tre opmærksomhedsnetværk: (1) alarmering, (2) orientering og (3) eksekutiv kontrol. ANT kombinerer opmærksomheds- og rumlige signaler med en flankeropgave (en central stimulus er flankeret af distraktorer, der kan indikere samme eller modsatte reaktion på den centrale stimulus). På hvert forsøg præsenteres en rumlig cue, efterfulgt af en række af fem pile, der præsenteres enten øverst eller nederst på computerskærmen. Deltageren skal angive retningen af ​​den centrale pil i rækken af ​​fem.

Den cue, der går forud for pilene, kan være ikke-eksisterende, en center-cue, en dobbelt cue (en præsenteret på hver af de to mulige målplaceringer) eller en rumlig cue, der deterministisk angiver den kommende målplacering. Det alarmerende netværk kontrasterer ydeevne (RT) med og uden cues, det orienterende netværk kontrasterer ydeevne på opgaven med en rumlig eller neutral cue, og eksekutiv kontrol (konflikt) måles ved at vurdere interferens fra kongruente og inkongruente flankere.

Incidental Memory Task (8 minutter): Et passivt tilfældigt visuelt hukommelsesparadigme vil blive brugt til at evaluere ændringer i grundlæggende hukommelsesprocesser. Emner vil blive bedt om at se et diasshow med nye farvefotografier, der skildrer komplekse naturscener. En lille delmængde af stimuli vil blive præsenteret gentagne gange (x5) under hele sessionen; resten vises én gang. For at opmuntre opmærksomheden til stimulussekvensen vil 20 opmærksomhedsprober (gult smiley ansigt) blive præsenteret under hele testsessionen og kræver et knaptryk.

Kognitive vurderinger: Efter EEG-sessionen vil deltagerne gennemføre kognitive vurderinger af hukommelse og psykomotorisk hastighed. Administrationen tager cirka 35 minutter. Vores gruppe har betydelig erfaring med at bruge disse test i ældre voksne populationer. Tests vil blive administreret i den rækkefølge, der er angivet nedenfor. Deltagerne vil blive trænet til stabil præstation i de kognitive opgaver for at reducere indlæringseffekter på de gentagne tests. Forskellige versioner af alle tests vil blive brugt under træning og ved hver administration for at minimere sandsynligheden for overførselseffekter.

De valgte opgaver er designet til at vurdere en række kognitive domæner, herunder multiple opmærksomhed, og visuel-rumlige og verbale hukommelsesprocesser samt psykomotorisk hastighed. Disse opgaver vil blive udført under placebo og antikolinerg udfordring. Det kognitive batteri vil vurdere 1) Opmærksomhedskapacitet: Sporing af flere objekter, ciffersymbolkodning; 2) Opmærksomhed: Kritisk flimmerfusion; 3) Psykomotorisk hastighed: Valg reaktionstid; 4) Visuel episodisk hukommelse: billedsekvenshukommelsesopgave (NIH Toolbox); 5) Verbal episodisk hukommelse: Buschke Selektiv påmindelsesopgave; 6) Visuel-rumlig arbejdshukommelse: Visuel-rumlig N-bagside. Tiden til at fuldføre det kognitive batteri vil være mindre end to timer, hvilket er et godt stykke inden for virkningsvarigheden på 4-6 timer for 10 mg mecamylamin.

Statistisk analyseplan: Power blev beregnet for det primære mål for Aim1-resultatet af korrelation mellem CCI-score og antikolinerg udfordringseffekt på ANT-orienterende P1-amplitude. Med en stikprøvestørrelse på n = 80 og alfa = 0,05, vil vi for en svag moderat korrelation (r = 0,40) have over 95 % magt. Denne prøvestørrelse er også passende til fMRI-analyser i hviletilstand.

MÅL 1 undersøger antikolinerge udfordringseffekter på:

Hyp 1a: Peak P1 amplitude i parietale regioner til orienterende forsøg med Attention Network Test (ANT)

Det primære ANT ERP-mål vil være P1-amplitude for orienteringsforsøgene i parietale elektroder. P1 ERP peak amplituden vil blive målt mellem 150 - 250 ms efter rumlig orientering cue start. Peak P1 amplitude målt mellem 150 - 250 ms efter den ikke-rumlige cue vil blive brugt som baseline P1 mål. Eksplorative analyser vil også undersøge peak P1 amplitude i gennemsnit over frontale elektroder og peak Executive P3 amplitude målt mellem 250 - 500 ms efter eksekutiv inkongruent målstart (sammenlignet med P3 amplitude for kongruente mål).

Sværhedsgraden af ​​kognitiv bekymring vil blive målt som antallet af elementer, der er godkendt på 20 punkters Cognitive Change Index (CCI).

Hyp 1a vil blive analyseret ved hjælp af en lineær mixed effects model analyse, med Orienting P1 amplitude som den afhængige variabel og lægemiddel challenge (mecamylamin eller placebo), CCI score og deres interaktion som faste faktorer.