Mecanismos atencionales en SCD (AMoCC-SCD)

Descripción general: los adultos mayores cognitivamente normales con y sin deterioro cognitivo subjetivo (SCD) (n = 80) completarán dos visitas de estudio que serán doble ciego y aleatorias para el desafío anticolinérgico (mecamilamina o placebo). Las visitas de desafío de drogas incluirán pruebas cognitivas y una sesión de electroencefalografía (EEG).

OBJETIVO 1: Prueba de los efectos anticolinérgicos sobre la función de la red atencional según la gravedad de la preocupación cognitiva. Bajo desafío anticolinérgico, en comparación con el placebo, mayores preocupaciones cognitivas subjetivas se asociarán con...:

hip. 1a: mayor reducción en la actividad de la red de atención orientadora (amplitud ERP para la orientación temprana de la atención).

hip. 1b: mayor cambio negativo en el desempeño de la atención orientadora.

Procedimientos de selección:

Aseguraremos que los participantes no tengan MCI usando MoCA y GDS. Se excluirán los participantes con una puntuación inferior a 26 en el MoCA o superior a 3 en el GDS.

El historial médico y la comorbilidad se cuantificarán utilizando la Escala de Calificación de Enfermedad Acumulativa (CIRS) 90. Se revisarán los historiales médicos autoinformados y las listas de problemas de los registros médicos electrónicos para detectar medicamentos y enfermedades excluidos. Se evaluarán los signos vitales (peso y altura). Los participantes completarán un electrocardiograma y se recolectarán muestras de sangre para un panel metabólico completo y niveles de hormona estimulante de la tiroides.

Todos los participantes serán evaluados para excluir a las personas con síntomas psiquiátricos significativos mediante una entrevista clínica estructurada parcial para el DSM-IV-TR (SCID). Los participantes también completarán la Escala de Calificación de Depresión de Beck (BDI) y el Inventario de Ansiedad de Beck (BAI). Se excluirán los participantes que obtengan una puntuación superior a un BDI de 7 o un BAI de 15.

Administración del fármaco del estudio: durante las visitas del estudio del fármaco de desafío, los participantes recibirán una administración doble ciego del fármaco del estudio (20 mg de mecamilamina por vía oral) o un placebo. El orden de administración será aleatorio a lo largo de los días del estudio. La aleatorización y la dispensación estarán a cargo de los Servicios de Medicamentos en Investigación de VUMC.

La mecamilamina es un antagonista no competitivo de la nicotina (y presumiblemente de la acetilcolina) con actividad central y periférica en los receptores nicotínicos de tipo C6 (ganglionar). Los efectos cognitivos y fisiológicos máximos ocurren a las 2-3 horas y se disipan a las 4-6 horas después de la administración oral. A las dosis que se usarán en este estudio, los efectos fisiológicos esperados de la mecamilamina incluyen cicloplejía, midriasis, somnolencia, amnesia parcial, disminución de la motilidad intestinal, taquicardia y disminución de la salivación. Hemos usado mecamilamina extensamente en estudios clínicos en dosis idénticas a las propuestas aquí.

EEG: Cada participante será evaluado individualmente en una habitación privada tranquila. Las señales de EEG se registrarán utilizando una red de sensores geodésicos de 128 canales (EGI, Inc., Eugene, OR). La red está hecha de electrodos de carbono recubiertos de Ag/AgCl incrustados en esponjas electrolíticas blandas y dispuestos en una red con hilos de elastómero. Cada electrodo está conectado mediante cableado de carbono a un amplificador de bajo ruido de alta impedancia (1 MOhm) que proporciona conversión de analógico a digital (A/D) de las señales de EEG.

Antes de la aplicación, la red se empapa en una solución salina tibia (KCl). Las impedancias de los electrodos se mantendrán en 40 kOhms o menos. El uso de amplificadores de alta impedancia minimiza cualquier disminución en la relación señal-ruido y permite la recopilación de datos de alta calidad sin tener que raspar el cuero cabelludo, minimizando así cualquier molestia y reduciendo los riesgos de infección. Las pruebas de este sistema no informaron una pérdida de señal significativa en un rango de frecuencias de EEG. Otra ventaja de este sistema es la rápida aplicación de electrodos y ajustes de impedancia (< 10 minutos). Las señales de EEG se muestrearán cada 4 ms con filtros establecidos en 0,1 Hz - 100 Hz. Durante la recopilación de datos, todos los electrodos se referirán al vértice (Cz). El EEG será monitoreado continuamente y durante los períodos de actividad motora o falta de atención, la presentación del estímulo se suspenderá hasta que el comportamiento se calme. Toda la sesión de grabación tendrá una duración aproximada de 30 minutos.

Prueba de red de atención (15 minutos): una tarea diseñada para probar tres redes de atención: (1) alerta, (2) orientación y (3) control ejecutivo. El ANT combina señales atencionales y espaciales con una tarea de acompañamiento (un estímulo central está flanqueado por distractores que pueden indicar la misma respuesta u opuesta al estímulo central). En cada prueba, se presenta una señal espacial, seguida de una serie de cinco flechas en la parte superior o inferior de la pantalla de la computadora. El participante debe indicar la dirección de la flecha central en la matriz de cinco.

La señal que precede a las flechas puede ser inexistente, una señal central, una señal doble (una presentada en cada una de las dos posibles ubicaciones de destino) o una señal espacial que indica de forma determinista la próxima ubicación de destino. La red de alerta contrasta el desempeño (RT) con y sin señales, la red de orientación contrasta el desempeño en la tarea con una señal espacial o neutral, y el control ejecutivo (conflicto) se mide evaluando la interferencia de los flancos congruentes e incongruentes.

Tarea de memoria incidental (8 minutos): se utilizará un paradigma de memoria visual incidental pasiva para evaluar los cambios en los procesos básicos de la memoria. Se les pedirá a los sujetos que vean una presentación de diapositivas de fotografías en color novedosas que representan escenas naturales complejas. Un pequeño subconjunto de los estímulos se presentará repetidamente (x5) a lo largo de la sesión; el resto se mostrará una vez. Para fomentar la atención a la secuencia de estímulos, se presentarán 20 sondas de atención (cara sonriente amarilla) a lo largo de la sesión de prueba y requerirán una respuesta al presionar un botón.

Evaluaciones cognitivas: después de la sesión de EEG, los participantes completarán evaluaciones cognitivas de memoria y velocidad psicomotora. La administración tarda aproximadamente 35 minutos. Nuestro grupo tiene una experiencia significativa en el uso de estas pruebas en poblaciones de adultos mayores. Las pruebas se administrarán en el orden que se indica a continuación. Los participantes serán entrenados para un rendimiento estable en las tareas cognitivas para reducir los efectos de aprendizaje en las pruebas repetidas. Se utilizarán diferentes versiones de todas las pruebas durante el entrenamiento y en cada administración para minimizar la probabilidad de efectos de arrastre.

Las tareas elegidas están diseñadas para evaluar una variedad de dominios cognitivos que incluyen la atención múltiple y los procesos de memoria visual-espacial y verbal, así como la velocidad psicomotora. Estas tareas se completarán bajo placebo y desafío anticolinérgico. La batería cognitiva evaluará 1) Capacidad de Atención: Seguimiento de Objetos Múltiples, Codificación de Símbolos de Dígitos; 2) Vigilancia de atención: Fusión de parpadeo crítico; 3)Velocidad psicomotora: Tiempo de reacción elegido; 4)Memoria episódica visual: tarea de memoria de secuencia de imágenes (caja de herramientas NIH); 5)Memoria episódica verbal: Tarea de recordatorio selectivo de Buschke; 6)Memoria de trabajo visual-espacial: Visual-espacial N-Back. El tiempo para completar la batería cognitiva será de menos de dos horas, lo que está dentro de las 4 a 6 horas de duración del efecto de 10 mg de mecamilamina.

Plan de análisis estadístico: se calculó la potencia para la medida de resultado primaria Aim1 de correlación entre la puntuación de CCI y el efecto de desafío anticolinérgico en la amplitud P1 de orientación de ANT. Con un tamaño de muestra de n = 80 y alfa = 0,05, para una correlación moderada débil (r = 0,40) tendremos una potencia superior al 95%. Este tamaño de muestra también es apropiado para los análisis de IRMf en estado de reposo.

El OBJETIVO 1 examina los efectos del desafío anticolinérgico en:

Hyp 1a: Amplitud máxima de P1 en regiones parietales para pruebas de orientación de la prueba de red de atención (ANT)

La medida principal de ANT ERP será la amplitud P1 para las pruebas de orientación en los electrodos parietales. La amplitud máxima de P1 ERP se medirá entre 150 y 250 ms después del inicio de la señal de orientación espacial. La amplitud máxima de P1 medida entre 150 y 250 ms después de la señal no espacial se utilizará como medida de referencia de P1. Los análisis exploratorios también examinarán la amplitud máxima de P1 promediada entre los electrodos frontales y la amplitud máxima de Executive P3 medida entre 250 y 500 ms después del inicio del objetivo ejecutivo incongruente (en comparación con la amplitud de P3 para objetivos congruentes).

La gravedad de la preocupación cognitiva se medirá como la cantidad de elementos aprobados en el Índice de Cambio Cognitivo (CCI) de 20 elementos.

Hyp 1a se analizará utilizando un análisis de modelo de efectos mixtos lineales, con la amplitud de Orientación P1 como la variable dependiente y el desafío con fármacos (mecamilamina o placebo), la puntuación CCI y su interacción, como factores fijos.