Meccanismi attenzionali nella SCD (AMoCC-SCD)

Panoramica: Gli anziani cognitivamente normali con e senza declino cognitivo soggettivo (SCD) (n = 80) completeranno due visite di studio che saranno in doppio cieco e randomizzate per la sfida anticolinergica (mecamilamina o placebo). Le visite di sfida alla droga includeranno test cognitivi e una sessione di elettroencefalografia (EEG).

OBIETTIVO 1: Test per gli effetti anticolinergici sulla funzione della rete attenzionale in base alla gravità della preoccupazione cognitiva. Sotto la sfida anticolinergica, rispetto al placebo, maggiori preoccupazioni cognitive soggettive saranno associate a...:

Ip. 1a: maggiore riduzione dell'attività della rete di orientamento dell'attenzione (ampiezza dell'ERP per l'orientamento precoce dell'attenzione).

Ip. 1b: maggiore cambiamento negativo nell'orientare le prestazioni di attenzione.

Procedure di selezione:

Garantiremo che i partecipanti non dispongano di MCI utilizzando MoCA e GDS. Saranno esclusi i partecipanti con un punteggio inferiore a 26 sul MoCA o superiore a 3 sul GDS.

La storia medica e la comorbidità saranno quantificate utilizzando la Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) 90. Le storie mediche auto-segnalate e gli elenchi di problemi delle cartelle cliniche elettroniche saranno esaminati per i farmaci e le malattie esclusi. Saranno valutati i segni vitali (peso e altezza). I partecipanti completeranno un elettrocardiogramma e verranno raccolti campioni di sangue per un pannello metabolico completo e livelli di ormone stimolante la tiroide.

Tutti i partecipanti saranno valutati per escludere individui con sintomi psichiatrici significativi utilizzando un'intervista clinica strutturata parziale per DSM-IV-TR (SCID). I partecipanti completeranno anche la Beck Depression Rating Scale (BDI) e il Beck Anxiety Inventory (BAI). Saranno esclusi i partecipanti con un punteggio superiore a un BDI di 7 o un BAI di 15.

Amministrazione del farmaco in studio: durante le visite di studio sui farmaci di sfida, i partecipanti riceveranno la somministrazione in doppio cieco del farmaco in studio (20 mg di mecamilamina orale) o placebo. L'ordine di somministrazione sarà randomizzato tra i giorni di studio. La randomizzazione e l'erogazione saranno gestite da VUMC Investigational Drug Services.

La mecamilamina è un antagonista non competitivo attivo a livello centrale e periferico della nicotina (e presumibilmente dell'acetilcolina) a livello dei recettori nicotinici di tipo C6 (gangliari). Gli effetti cognitivi e fisiologici di picco si verificano entro 2-3 ore e si dissipano entro 4-6 ore dopo la somministrazione orale. Alle dosi da utilizzare in questo studio, gli effetti fisiologici attesi della mecamilamina comprendono cicloplegia, midriasi, sonnolenza, amnesia parziale, diminuzione della motilità intestinale, tachicardia e diminuzione della salivazione. Abbiamo utilizzato ampiamente la mecamilamina negli studi clinici in dosi identiche a quelle qui proposte.

EEG: Ogni partecipante verrà testato individualmente in una tranquilla stanza privata. I segnali EEG verranno registrati utilizzando una rete di sensori geodetici a 128 canali (EGI, Inc., Eugene, OR). La rete è costituita da elettrodi di carbonio rivestiti con Ag/AgCl incorporati in morbide spugne elettrolitiche e disposti in una rete mediante stringhe di elastomero. Ogni elettrodo è collegato tramite cablaggio in carbonio a un amplificatore a basso rumore ad alta impedenza (1 MOhm) che fornisce la conversione da analogico a digitale (A/D) dei segnali EEG.

Prima dell'applicazione, la rete viene immersa in una soluzione salina calda (KCl). Le impedenze degli elettrodi saranno mantenute pari o inferiori a 40 kOhm. L'uso di amplificatori ad alta impedenza riduce al minimo qualsiasi diminuzione del rapporto segnale-rumore e consente la raccolta di dati di alta qualità senza dover abradere il cuoio capelluto, riducendo così al minimo qualsiasi disagio e riducendo i rischi di infezione. I test di questo sistema non hanno riportato perdite di segnale significative su una gamma di frequenze EEG. Un altro vantaggio di questo sistema è la rapida applicazione degli elettrodi e le regolazioni dell'impedenza (< 10 minuti). I segnali EEG saranno campionati ogni 4ms con filtri impostati a 0.1 Hz - 100 Hz. Durante la raccolta dei dati, tutti gli elettrodi saranno riferiti al vertice (Cz). L'EEG sarà continuamente monitorato e durante i periodi di attività motoria o disattenzione, la presentazione dello stimolo sarà sospesa fino a quando il comportamento non si calma. L'intera sessione di registrazione durerà circa 30 minuti.

Test della rete di attenzione (15 minuti): un'attività progettata per testare tre reti di attenzione: (1) allerta, (2) orientamento e (3) controllo esecutivo. L'ANT combina segnali attenzionali e spaziali con un compito di flanker (uno stimolo centrale è affiancato da distrattori che possono indicare la stessa o opposta risposta allo stimolo centrale). In ogni prova viene presentato un segnale spaziale, seguito da una serie di cinque frecce presentate nella parte superiore o inferiore dello schermo del computer. Il partecipante deve indicare la direzione della freccia centrale nella matrice di cinque.

Il segnale che precede le frecce può essere inesistente, un segnale centrale, un doppio segnale (uno presentato in ciascuna delle due possibili posizioni del bersaglio) o un segnale spaziale che indica deterministicamente la prossima posizione del bersaglio. La rete di avviso contrasta le prestazioni (RT) con e senza segnali, la rete di orientamento contrasta le prestazioni sul compito con un segnale spaziale o neutro e il controllo esecutivo (conflitto) viene misurato valutando l'interferenza di flanker congruenti e incongruenti.

Attività di memoria incidentale (8 minuti): verrà utilizzato un paradigma di memoria visiva incidentale passiva per valutare i cambiamenti nei processi di memoria di base. Ai soggetti verrà chiesto di visualizzare una presentazione di nuove fotografie a colori raffiguranti scene naturali complesse. Un piccolo sottoinsieme degli stimoli sarà presentato ripetutamente (x5) per tutta la sessione; il resto verrà mostrato una volta. Per incoraggiare l'attenzione alla sequenza dello stimolo, durante la sessione di test verranno presentate 20 sonde di attenzione (faccina sorridente gialla) che richiedono una risposta alla pressione di un pulsante.

Valutazioni cognitive: Dopo la sessione EEG i partecipanti completeranno le valutazioni cognitive della memoria e della velocità psicomotoria. La somministrazione richiede circa 35 minuti. Il nostro gruppo ha una significativa esperienza nell'uso di questi test nelle popolazioni di adulti più anziani. I test saranno somministrati nell'ordine indicato di seguito. I partecipanti saranno addestrati a prestazioni stabili nei compiti cognitivi per ridurre gli effetti dell'apprendimento sui test ripetuti. Verranno utilizzate versioni diverse di tutti i test durante l'addestramento e ad ogni somministrazione per ridurre al minimo la probabilità di effetti di trascinamento.

I compiti scelti sono progettati per valutare una gamma di domini cognitivi tra cui l'attenzione multipla, i processi di memoria visuo-spaziale e verbale, nonché la velocità psicomotoria. Questi compiti saranno completati sotto placebo e sfida anticolinergica. La batteria cognitiva valuterà 1) Capacità di attenzione: tracciamento di più oggetti, codifica di simboli di cifre; 2) Vigilanza dell'attenzione: Critical Flicker Fusion; 3)Velocità psicomotoria: scelta del tempo di reazione; 4) Memoria Episodica Visiva: Picture Sequence Memory Task (NIH Toolbox); 5) Memoria episodica verbale: Compito di promemoria selettivo di Buschke; 6)Memoria di lavoro visuo-spaziale: N-Back visuo-spaziale. Il tempo per completare la batteria cognitiva sarà inferiore a due ore, il che rientra ampiamente nella durata dell'effetto di 4-6 ore di 10 mg di mecamilamina.

Piano di analisi statistica: la potenza è stata calcolata per la misura dell'esito primario Aim1 della correlazione tra il punteggio CCI e l'effetto di stimolazione anticolinergica sull'ampiezza P1 orientata da ANT. Con una dimensione del campione di n = 80 e alfa = 0,05, per una correlazione debole moderata (r = 0,40) avremo oltre il 95% di potenza. Questa dimensione del campione è appropriata anche per le analisi fMRI in stato di riposo.

L'AIM 1 esamina gli effetti del challenge anticolinergico su:

Hyp 1a: Ampiezza del picco P1 nelle regioni parietali per le prove di orientamento dell'Attention Network Test (ANT)

La misura primaria ANT ERP sarà l'ampiezza P1 per le prove di orientamento negli elettrodi parietali. L'ampiezza del picco P1 ERP sarà misurata tra 150 e 250 ms dopo l'inizio del segnale di orientamento spaziale. L'ampiezza del picco P1 misurata tra 150 e 250 ms dopo il segnale non spaziale verrà utilizzata come misura P1 di base. Le analisi esplorative esamineranno anche l'ampiezza media del picco P1 tra gli elettrodi frontali e l'ampiezza del picco Executive P3 misurata tra 250 e 500 ms dopo l'insorgenza del target incongruente esecutivo (rispetto all'ampiezza P3 per target congruenti).

La gravità della preoccupazione cognitiva sarà misurata come il numero di elementi approvati nell'indice di cambiamento cognitivo (CCI) a 20 elementi.

Hyp 1a sarà analizzato utilizzando un'analisi del modello di effetti misti lineare, con l'ampiezza di Orienting P1 come variabile dipendente e la sfida del farmaco (mecamilamina o placebo), il punteggio CCI e la loro interazione, come fattori fissi.