Механизмы внимания при ВСС (AMoCC-SCD)

Обзор: Когнитивно нормальные пожилые люди с субъективным снижением когнитивных функций (SCD) и без него (n = 80) завершат два визита для исследования, которые будут двойными слепыми и рандомизированными для антихолинергической пробы (мекамиламин или плацебо). Визиты с наркотиками будут включать когнитивное тестирование и сеанс электроэнцефалографии (ЭЭГ).

ЦЕЛЬ 1: Тест на антихолинергические эффекты на функцию сети внимания в зависимости от степени выраженности когнитивного беспокойства. При антихолинергической нагрузке по сравнению с плацебо более выраженные субъективные когнитивные проблемы будут связаны с…:

Гип. 1а: большее снижение активности сети ориентировочного внимания (амплитуда ERP для раннего ориентирования внимания).

Гип. 1b: большее негативное изменение в способности ориентировать внимание.

Процедуры проверки:

Мы заверим участников, что у них нет MCI с использованием MoCA и GDS. Участники, набравшие менее 26 баллов в MoCA или более 3 баллов в GDS, будут исключены.

Медицинский анамнез и сопутствующие заболевания будут количественно оцениваться с использованием кумулятивной шкалы оценки заболеваний (CIRS) 90. Самостоятельно сообщаемые истории болезни и списки проблем из электронных медицинских карт будут проверены на предмет исключенных лекарств и болезней. Будут оцениваться основные показатели жизнедеятельности (вес и рост). Участники завершат электрокардиограмму, и образцы крови будут собраны для всесторонней метаболической панели и уровней гормона, стимулирующего щитовидную железу.

Все участники будут оцениваться для исключения лиц со значительными психическими симптомами с использованием частичного структурированного клинического интервью для DSM-IV-TR (SCID). Участники также заполнят Шкалу оценки депрессии Бека (BDI) и Опросник беспокойства Бека (BAI). Участники, набравшие BDI выше 7 или BAI 15, будут исключены.

Введение исследуемого препарата: во время визитов для исследования контрольного препарата участники будут получать двойное слепое введение исследуемого препарата (20 мг мекамиламина перорально) или плацебо. Порядок введения будет рандомизирован в дни исследования. Рандомизация и выдача будут осуществляться Службой исследований лекарственных средств VUMC.

Мекамиламин является центрально и периферически активным неконкурентным антагонистом никотина (и предположительно ацетилхолина) никотиновых рецепторов С6 (ганглиозного) типа. Пиковые когнитивные и физиологические эффекты проявляются через 2-3 часа и исчезают через 4-6 часов после перорального приема. В дозах, которые будут использоваться в этом исследовании, ожидаемые физиологические эффекты мекамиламина включают циклоплегию, мидриаз, сонливость, частичную амнезию, снижение перистальтики кишечника, тахикардию и снижение слюноотделения. Мы широко использовали мекамиламин в клинических исследованиях в дозах, идентичных предложенным здесь.

ЭЭГ: Каждый участник будет протестирован индивидуально в тихой отдельной комнате. Сигналы ЭЭГ будут записываться с использованием 128-канальной сети геодезических датчиков (EGI, Inc., Юджин, Орегон). Сеть состоит из угольных электродов с покрытием Ag/AgCl, встроенных в мягкие электролитические губки и собранных в сеть с помощью эластомерных нитей. Каждый электрод подключен через углеродную проводку к малошумящему усилителю с высоким импедансом (1 МОм), который обеспечивает аналого-цифровое (A/D) преобразование сигналов ЭЭГ.

Перед применением сетка замачивается в теплом солевом растворе (KCl). Импеданс электродов будет поддерживаться на уровне или ниже 40 кОм. Использование усилителей с высоким импедансом сводит к минимуму любое снижение отношения сигнал/шум и позволяет собирать высококачественные данные без необходимости стирать кожу головы, тем самым сводя к минимуму любой дискомфорт и снижая риск заражения. Тесты этой системы не выявили значительной потери сигнала в диапазоне частот ЭЭГ. Еще одним преимуществом этой системы является быстрое наложение электродов и регулировка импеданса (< 10 минут). Сигналы ЭЭГ будут отбираться каждые 4 мс с фильтрами, установленными на 0,1–100 Гц. Во время сбора данных все электроды будут относиться к вершине (Cz). ЭЭГ будет постоянно контролироваться, и в периоды двигательной активности или невнимательности предъявление стимула будет приостановлено до тех пор, пока поведение не успокоится. Весь сеанс записи будет длиться около 30 минут.

Тест сети внимания (15 минут): задание, предназначенное для проверки трех сетей внимания: (1) предупреждение, (2) ориентация и (3) исполнительный контроль. ANT сочетает сигналы внимания и пространственные сигналы с фланговой задачей (центральный стимул окружен дистракторами, которые могут указывать на такой же или противоположный ответ на центральный стимул). В каждом испытании предъявляется пространственный сигнал, за которым следует набор из пяти стрелок, представленных либо вверху, либо внизу экрана компьютера. Участник должен указать направление центральной стрелки в массиве из пяти.

Сигнал, который предшествует стрелкам, может быть несуществующим, центральным сигналом, двойным сигналом (по одному представленному в каждом из двух возможных целевых местоположений) или пространственным сигналом, который детерминистически указывает предстоящее целевое местоположение. Сеть оповещения сравнивает производительность (RT) с сигналами и без них, сеть ориентировки сравнивает выполнение задачи с пространственным или нейтральным сигналом, а исполнительный контроль (конфликт) измеряется путем оценки помех от конгруэнтных и неконгруэнтных фланкеров.

Задание на случайную память (8 минут): парадигма пассивной случайной зрительной памяти будет использоваться для оценки изменений в основных процессах памяти. Субъектам будет предложено просмотреть слайд-шоу новых цветных фотографий, изображающих сложные природные сцены. Небольшое подмножество стимулов будет предъявляться неоднократно (x5) на протяжении всего сеанса; остальные будут показаны один раз. Чтобы привлечь внимание к последовательности стимулов, на протяжении всего сеанса тестирования будут представлены 20 тестов внимания (желтый смайлик), требующих реакции на нажатие кнопки.

Когнитивные тесты: после сеанса ЭЭГ участники выполнят когнитивные тесты памяти и скорости психомоторики. Администрация занимает примерно 35 минут. Наша группа имеет значительный опыт использования этих тестов у пожилых людей. Тесты будут проводиться в порядке, указанном ниже. Участники будут обучены стабильной работе в когнитивных задачах, чтобы уменьшить эффект обучения при повторном тестировании. Различные версии всех тестов будут использоваться во время обучения и при каждом введении, чтобы свести к минимуму вероятность переноса эффектов.

Выбранные задачи предназначены для оценки ряда когнитивных областей, включая множественное внимание, процессы зрительно-пространственной и вербальной памяти, а также скорость психомоторных реакций. Эти задачи будут выполнены в условиях плацебо и антихолинергической пробы. Когнитивная батарея оценивает 1) емкость внимания: отслеживание нескольких объектов, кодирование цифровых символов; 2) Внимание Бдительность: критическое слияние мерцания; 3) Психомоторная скорость: выбор времени реакции; 4) Зрительная эпизодическая память: задача памяти последовательности изображений (NIH Toolbox); 5) Вербальная эпизодическая память: задание на выборочное напоминание Бушке; 6) Зрительно-пространственная рабочая память: Зрительно-пространственная N-Back. Время завершения когнитивной батареи составит менее двух часов, что вполне соответствует продолжительности действия 10 мг мекамиламина в течение 4-6 часов.

План статистического анализа: мощность была рассчитана для основного критерия исхода Aim1 корреляции между оценкой CCI и эффектом антихолинергической нагрузки на ANT-ориентирующую амплитуду P1. При размере выборки n = 80 и альфа = 0,05 для слабой умеренной корреляции (r = 0,40) мы будем иметь мощность более 95%. Этот размер выборки также подходит для анализа фМРТ в состоянии покоя.

AIM 1 исследует влияние антихолинергической провокации на:

Hyp 1a: Пиковая амплитуда P1 в теменных областях для ориентировочных испытаний сетевого теста внимания (ANT)

Первичным показателем ANT ERP будет амплитуда P1 для ориентировочных проб в теменных электродах. Пиковая амплитуда ERP P1 будет измеряться между 150-250 мс после появления сигнала пространственной ориентации. Пиковая амплитуда P1, измеренная между 150–250 мс после непространственной метки, будет использоваться в качестве базовой меры P1. Исследовательский анализ также исследует пиковую амплитуду P1, усредненную по лобным электродам, и пиковую исполнительную амплитуду P3, измеренную между 250–500 мс после возникновения исполнительной неконгруэнтной цели (по сравнению с амплитудой P3 для конгруэнтных целей).

Серьезность когнитивного беспокойства будет измеряться количеством пунктов, утвержденных в Индексе когнитивных изменений (CCI) из 20 пунктов.

Hyp 1a будет проанализирован с использованием линейного анализа модели смешанных эффектов с амплитудой ориентировки P1 в качестве зависимой переменной и лекарственной нагрузкой (мекамиламин или плацебо), оценкой CCI и их взаимодействием в качестве фиксированных факторов.