Mecanismos atencionais na DF (AMoCC-SCD)

Visão geral: Idosos cognitivamente normais com e sem declínio cognitivo subjetivo (SCD) (n = 80) completarão duas visitas de estudo que serão duplamente cegas e randomizadas para desafio anticolinérgico (mecamilamina ou placebo). As visitas de desafio de drogas incluirão testes cognitivos e uma sessão de eletroencefalografia (EEG).

OBJETIVO 1: Testar os efeitos anticolinérgicos na função da rede atencional por gravidade da preocupação cognitiva. Sob desafio anticolinérgico, em comparação com placebo, maiores preocupações cognitivas subjetivas serão associadas a…:

hip. 1a: maior redução da atividade da rede de atenção orientadora (amplitude do ERP para orientação de atenção precoce).

hip. 1b: maior mudança negativa no desempenho de orientação de atenção.

Procedimentos de Triagem:

Garantiremos que os participantes não tenham MCI usando o MoCA e o GDS. Participantes com pontuação abaixo de 26 no MoCA ou acima de 3 no GDS serão excluídos.

O histórico médico e a comorbidade serão quantificados usando a Escala de Avaliação Cumulativa de Doenças (CIRS) 90. Histórias médicas auto-relatadas e listas de problemas de registros médicos eletrônicos serão revisadas para medicamentos e doenças excluídos. Os sinais vitais (peso e altura) serão avaliados. Os participantes farão um eletrocardiograma e amostras de sangue serão coletadas para um painel metabólico abrangente e níveis de hormônio estimulante da tireoide.

Todos os participantes serão avaliados para excluir indivíduos com sintomas psiquiátricos significativos usando uma entrevista clínica estruturada parcial para DSM-IV-TR (SCID). Os participantes também preencherão a Escala de Avaliação de Depressão de Beck (BDI) e o Inventário de Ansiedade de Beck (BAI). Os participantes que pontuarem acima de um BDI de 7 ou um BAI de 15 serão excluídos.

Administração do medicamento do estudo: Durante as visitas do estudo do medicamento de desafio, os participantes receberão administração duplo-cega do medicamento do estudo (20 mg de mecamilamina oral) ou placebo. A ordem de administração será aleatória ao longo dos dias de estudo. A randomização e distribuição serão gerenciadas pelos VUMC Investigational Drug Services.

A mecamilamina é um antagonista não competitivo central e perifericamente ativo da nicotina (e presumivelmente da acetilcolina) nos receptores nicotínicos do tipo C6 (ganglionares). Os efeitos cognitivos e fisiológicos máximos ocorrem em 2 a 3 horas e se dissipam em 4 a 6 horas após a administração oral. Nas doses a serem usadas neste estudo, os efeitos fisiológicos esperados da mecamilamina incluem cicloplegia, midríase, sonolência, amnésia parcial, diminuição da motilidade intestinal, taquicardia e diminuição da salivação. Usamos mecamilamina extensivamente em estudos clínicos em doses idênticas às aqui propostas.

EEG: Cada participante será testado individualmente em uma sala privada silenciosa. Os sinais de EEG serão registrados usando uma rede de sensores geodésicos de 128 canais (EGI, Inc., Eugene, OR). A rede é feita de eletrodos de carbono revestidos com Ag/AgCl embutidos em esponjas eletrolíticas macias e dispostos em uma rede usando fios de elastômero. Cada eletrodo é conectado via fiação de carbono a um amplificador de baixo ruído de alta impedância (1MOhm) que fornece conversão analógico-digital (A/D) dos sinais EEG.

Antes da aplicação, a rede é embebida em solução salina morna (KCl). As impedâncias do eletrodo serão mantidas em ou abaixo de 40 kOhms. O uso de amplificadores de alta impedância minimiza qualquer queda na relação sinal-ruído e permite a coleta de dados de alta qualidade sem a necessidade de abrasão do couro cabeludo, minimizando qualquer desconforto e reduzindo os riscos de infecção. Os testes deste sistema não relataram nenhuma perda significativa de sinal em uma faixa de frequências de EEG. Outra vantagem deste sistema é a rápida aplicação de eletrodos e ajustes de impedância (< 10 minutos). Os sinais de EEG serão amostrados a cada 4 ms com filtros definidos em 0,1 Hz - 100 Hz. Durante a coleta de dados, todos os eletrodos serão referidos ao vértice (Cz). O EEG será monitorado continuamente e durante os períodos de atividade motora ou desatenção, a apresentação do estímulo será suspensa até que o comportamento se acalme. Toda a sessão de gravação durará aproximadamente 30 minutos.

Teste de Rede de Atenção (15 minutos): Uma tarefa projetada para testar três redes de atenção: (1) alerta, (2) orientação e (3) controle executivo. O ANT combina pistas atencionais e espaciais com uma tarefa flanqueadora (um estímulo central é flanqueado por distratores que podem indicar a mesma resposta ou resposta oposta ao estímulo central). Em cada tentativa, uma sugestão espacial é apresentada, seguida por uma série de cinco setas apresentadas na parte superior ou inferior da tela do computador. O participante deve indicar a direção da seta central na matriz de cinco.

A sugestão que precede as setas pode ser inexistente, uma sugestão central, uma sugestão dupla (uma apresentada em cada um dos dois possíveis locais de destino) ou uma sugestão espacial que indica deterministicamente o próximo local de destino. A rede de alerta compara o desempenho (RT) com e sem pistas, a rede de orientação compara o desempenho na tarefa com uma pista espacial ou neutra, e o controle executivo (conflito) é medido avaliando a interferência de flankers congruentes e incongruentes.

Tarefa de Memória Incidental (8 minutos): Um paradigma de memória visual incidental passiva será usado para avaliar mudanças nos processos básicos de memória. Os participantes serão solicitados a visualizar uma apresentação de slides de novas fotografias coloridas retratando cenas naturais complexas. Um pequeno subconjunto dos estímulos será apresentado repetidamente (x5) ao longo da sessão; o resto será mostrado uma vez. Para estimular a atenção à sequência de estímulos, 20 testes de atenção (sorriso amarelo) serão apresentados durante a sessão de teste e requerem uma resposta de pressionamento de botão.

Avaliações cognitivas: Após a sessão de EEG, os participantes completarão avaliações cognitivas de memória e velocidade psicomotora. A administração leva aproximadamente 35 minutos. Nosso grupo tem experiência significativa no uso desses testes em populações de adultos mais velhos. Os testes serão administrados na ordem indicada abaixo. Os participantes serão treinados para desempenho estável nas tarefas cognitivas para reduzir os efeitos de aprendizagem nos testes repetidos. Versões diferentes de todos os testes serão usadas durante o treinamento e em cada administração para minimizar a probabilidade de efeitos residuais.

As tarefas escolhidas são projetadas para avaliar uma variedade de domínios cognitivos, incluindo atenção múltipla e processos de memória visual-espacial e verbal, bem como velocidade psicomotora. Essas tarefas serão concluídas sob placebo e desafio anticolinérgico. A bateria cognitiva avaliará 1) Capacidade de Atenção: Rastreamento de Múltiplos Objetos, Codificação de Símbolos de Dígitos; 2) Vigilância de Atenção: Fusão de Flicker Crítico; 3)Velocidade Psicomotora: Tempo de Reação de Escolha; 4)Memória Episódica Visual: Tarefa de Memória de Sequência de Imagens (NIH Toolbox); 5)Memória episódica verbal: Tarefa de lembrança seletiva de Buschke; 6)Memória de Trabalho Visual-Espacial: N-Back Visual-Espacial. O tempo para completar a bateria cognitiva será inferior a duas horas, o que está dentro das 4-6 horas de duração do efeito de 10 mg de mecamilamina.

Plano de Análise Estatística: O poder foi calculado para a medida de resultado primário Aim1 de correlação entre a pontuação CCI e o efeito do desafio anticolinérgico na amplitude P1 de orientação de ANT. Com um tamanho de amostra de n = 80 e alfa = 0,05, para uma correlação moderada fraca (r = 0,40) teremos mais de 95% de poder. Esse tamanho de amostra também é apropriado para as análises fMRI em estado de repouso.

O AIM 1 examina os efeitos do desafio anticolinérgico em:

Hyp 1a: Amplitude de pico P1 em regiões parietais para testes de orientação do Teste de Rede de Atenção (ANT)

A medida primária do ANT ERP será a amplitude P1 para as tentativas de orientação nos eletrodos parietais. A amplitude do pico P1 ERP será medida entre 150 - 250 ms após o início do sinal de orientação espacial. A amplitude de pico P1 medida entre 150 - 250 ms após a sugestão não espacial será usada como a medida de linha de base P1. As análises exploratórias também examinarão a amplitude média do pico P1 nos eletrodos frontais e a amplitude máxima do P3 executivo medido entre 250 - 500 ms após o início do alvo executivo incongruente (em comparação com a amplitude P3 para alvos congruentes).

A gravidade da preocupação cognitiva será medida como o número de itens endossados ​​no Índice de Mudança Cognitiva (CCI) de 20 itens.

Hyp 1a será analisado usando uma análise de modelo linear de efeitos mistos, com a amplitude de Orientação P1 como variável dependente e desafio com droga (mecamilamina ou placebo), pontuação CCI e sua interação como fatores fixos.