Oppmerksomhetsmekanismer i SCD (AMoCC-SCD)

Oversikt: Kognitivt normale eldre voksne med og uten subjektiv kognitiv svikt (SCD) (n = 80) vil gjennomføre to studiebesøk som vil være dobbeltblindet og randomisert for antikolinergisk utfordring (mecamylamin eller placebo). Medikamentutfordringsbesøk vil inkludere kognitiv testing og en elektroencefalografi (EEG) økt.

MÅL 1: Test for antikolinerge effekter på oppmerksomhetsnettverksfunksjon etter kognitiv bekymringsgrad. Under antikolinergisk utfordring, sammenlignet med placebo, vil større subjektive kognitive bekymringer være assosiert med …:

Hyp. 1a: større reduksjon i orienterende oppmerksomhetsnettverksaktivitet (ERP-amplitude for tidlig oppmerksomhetsorientering).

Hyp. 1b: større negativ endring i orienterende oppmerksomhetsytelse.

Screeningsprosedyrer:

Vi vil forsikre at deltakere ikke har MCI som bruker MoCA og GDS. Deltakere som scorer under 26 på MoCA eller over 3 på GDS vil bli ekskludert.

Medisinsk historie og komorbiditet vil bli kvantifisert ved å bruke den kumulative sykdomsvurderingsskalaen (CIRS) 90. Egenrapporterte sykehistorier, og problemlister fra elektronisk journal vil bli gjennomgått for utelukket medisinering og sykdom. Vitale tegn (vekt og høyde) vil bli vurdert. Deltakerne vil fullføre et elektrokardiogram og blodprøver vil bli samlet for et omfattende metabolsk panel og skjoldbruskstimulerende hormonnivåer.

Alle deltakerne vil bli evaluert for å ekskludere individer med betydelige psykiatriske symptomer ved å bruke et delvis strukturert klinisk intervju for DSM-IV-TR (SCID). Deltakerne vil også fullføre Beck Depression Rating Scale (BDI) og Beck Anxiety Inventory (BAI). Deltakere som scorer over en BDI på 7 eller en BAI på 15 vil bli ekskludert.

Administrasjon av studiemedikamenter: Under studiebesøk med utfordrende legemiddel vil deltakerne motta dobbeltblindet administrering av studiemedisin (20 mg oral mecamylamin) eller placebo. Rekkefølgen på administrasjonen vil bli randomisert på tvers av studiedager. Randomisering og dispensering vil bli administrert av VUMC Investigational Drug Services.

Mecamylamin er en sentralt og perifert aktiv ikke-konkurrerende antagonist av nikotin (og antagelig acetylkolin) ved C6 (ganglioniske) type nikotinreseptorer. Maksimal kognitive og fysiologiske effekter oppstår etter 2-3 timer og forsvinner innen 4-6 timer etter oral administrering. Ved dosene som skal brukes i denne studien, inkluderer de forventede fysiologiske effektene av mecamylamin cykloplegi, mydriasis, døsighet, delvis hukommelsestap, nedsatt tarmmotilitet, takykardi og redusert salivasjon. Vi har brukt mecamylamin mye i kliniske studier i identiske doser som de som er foreslått her.

EEG: Hver deltaker vil bli testet individuelt i et rolig privat rom. EEG-signaler vil bli registrert ved hjelp av et 128-kanals geodesisk sensornett (EGI, Inc., Eugene, OR). Nettet er laget av Ag/AgCl-belagte karbonelektroder innebygd i myke elektrolytiske svamper og arrangert i et nett ved hjelp av elastomerstrenger. Hver elektrode er koblet via karbonledninger til en høyimpedans (1MOhm) lavstøyforsterker som gir analog-til-digital (A/D) konvertering av EEG-signalene.

Før påføring dynkes nettet i varm saltløsning (KCl). Elektrodeimpedansene vil holdes på eller under 40 kOhm. Bruken av høyimpedansforsterkere minimerer enhver reduksjon i signal-til-støyforhold og tillater innsamling av høykvalitetsdata uten å måtte slipe hodebunnen, og minimerer dermed ubehag og reduserer infeksjonsrisiko. Tester av dette systemet rapporterte ingen signifikant signaltap over en rekke EEG-frekvenser. En annen fordel med dette systemet er rask elektrodepåføring og impedansjusteringer (< 10 minutter). EEG-signalene blir samplet hver 4 ms med filtre satt til 0,1 Hz - 100 Hz. Under datainnsamlingen vil alle elektroder bli henvist til toppunktet (Cz). EEG vil bli overvåket kontinuerlig, og i perioder med motorisk aktivitet eller uoppmerksomhet vil stimuluspresentasjonen avbrytes inntil atferden avtar. Hele opptaksøkten vil vare i omtrent 30 minutter.

Attention Network Test (15 minutter): En oppgave designet for å teste tre oppmerksomhetsnettverk: (1) varsling, (2) orientering og (3) utøvende kontroll. ANT kombinerer oppmerksomhets- og romlige signaler med en flankeroppgave (en sentral stimulus er flankert av distraktorer som kan indikere samme eller motsatt respons på sentralstimulusen). På hver prøve vises en romlig pekepinn, etterfulgt av en rekke med fem piler som presenteres enten øverst eller nederst på dataskjermen. Deltakeren må angi retningen til den sentrale pilen i rekken av fem.

Stikkordet som kommer foran pilene kan være ikke-eksisterende, et sentersignal, et dobbeltsignal (en presentert på hver av de to mulige målstedene), eller en romlig pekepinn som deterministisk indikerer det kommende målstedet. Varslingsnettverket kontrasterer ytelse (RT) med og uten signaler, det orienterende nettverket kontrasterer ytelse på oppgaven med en romlig eller nøytral signal, og eksekutiv kontroll (konflikt) måles ved å vurdere interferens fra kongruente og inkongruente flankere.

Incidental Memory Task (8 minutter): Et passivt tilfeldig visuelt minneparadigme vil bli brukt for å evaluere endringer i grunnleggende minneprosesser. Forsøkspersonene vil bli bedt om å se en lysbildefremvisning av nye fargefotografier som skildrer komplekse naturscener. En liten delmengde av stimuli vil bli presentert gjentatte ganger (x5) gjennom økten; resten vises én gang. For å oppmuntre oppmerksomhet til stimulussekvensen, vil 20 oppmerksomhetsprober (gult smilefjes) presenteres gjennom hele testøkten og krever en knappetrykkrespons.

Kognitive vurderinger: Etter EEG-økten vil deltakerne fullføre kognitive vurderinger av hukommelse og psykomotorisk hastighet. Administrasjonen tar ca. 35 minutter. Vår gruppe har betydelig erfaring med å bruke disse testene i eldre voksne populasjoner. Tester vil bli administrert i den rekkefølgen som er angitt nedenfor. Deltakerne vil bli opplært til stabil ytelse i de kognitive oppgavene for å redusere læringseffekter på gjentatt testing. Ulike versjoner av alle tester vil bli brukt under trening og ved hver administrering for å minimere sannsynligheten for overføringseffekter.

Oppgavene som er valgt er designet for å vurdere en rekke kognitive domener, inkludert multippel oppmerksomhet, og visuell-romlige og verbale minneprosesser, samt psykomotorisk hastighet. Disse oppgavene vil bli fullført under placebo og antikolinergisk utfordring. Det kognitive batteriet vil vurdere 1) Oppmerksomhet Kapasitet: Multiple Object Tracking, Digit Symbol Coding; 2) Oppmerksomhet årvåkenhet: Critical Flicker Fusion; 3) Psykomotorisk hastighet: Valgreaksjonstid; 4) Visuelt episodisk minne: Bildesekvensminneoppgave (NIH Toolbox); 5)Verbal episodisk minne: Buschke Selektiv påminnende oppgave; 6) Visuelt-romlig arbeidsminne: Visuelt-romlig N-bak. Tiden for å fullføre det kognitive batteriet vil være mindre enn to timer, noe som er godt innenfor 4-6 timers effektvarighet for 10 mg mecamylamin.

Statistisk analyseplan: Kraft ble beregnet for det primære utfallsmålet Aim1 på korrelasjon mellom CCI-skår og antikolinergisk utfordringseffekt på ANT-orienterende P1-amplitude. Med en prøvestørrelse på n = 80 og alfa = 0,05 vil vi for en svak moderat korrelasjon (r = 0,40) ha over 95 % potens. Denne prøvestørrelsen er også passende for fMRI-analysene i hviletilstand.

MÅL 1 undersøker antikolinerge utfordringseffekter på:

Hyp 1a: Topp P1-amplitude i parietale områder for orienterende forsøk med Attention Network Test (ANT)

Det primære ANT ERP-målet vil være P1-amplitude for orienteringsforsøkene i parietale elektroder. P1 ERP-toppamplituden vil bli målt mellom 150 - 250 ms etter romlig orienteringssignal. Topp P1-amplitude målt mellom 150 - 250 ms etter den ikke-romlige cue vil bli brukt som baseline P1-mål. Utforskende analyser vil også undersøke topp P1 amplitude gjennomsnittlig over frontale elektroder og topp Executive P3 amplitude målt mellom 250 - 500 ms etter eksekutiv inkongruent målstart (sammenlignet med P3 amplitude for kongruente mål).

Alvorlighetsgraden av kognitiv bekymring vil bli målt som antall elementer som er godkjent på 20 elementer Cognitive Change Index (CCI).

Hyp 1a vil bli analysert ved hjelp av en lineær modellanalyse med blandede effekter, med Orienting P1-amplitude som avhengig variabel og medikamentutfordring (mecamylamin eller placebo), CCI-score og deres interaksjon, som faste faktorer.