Pozornostní mechanismy v SCD (AMoCC-SCD)

Přehled: Kognitivně normální starší dospělí s a bez subjektivního kognitivního poklesu (SCD) (n = 80) absolvují dvě studijní návštěvy, které budou dvojitě zaslepené a randomizované pro anticholinergní expozici (mekamylamin nebo placebo). Drogové provokační návštěvy budou zahrnovat kognitivní testování a elektroencefalografické (EEG) sezení.

CÍL 1: Test na anticholinergní účinky na funkci sítě pozornosti podle závažnosti kognitivních obav. Při anticholinergní expozici ve srovnání s placebem budou větší subjektivní kognitivní obavy spojeny s...:

Hyp. 1a: větší snížení aktivity sítě orientace pozornosti (amplituda ERP pro včasnou orientaci pozornosti).

Hyp. 1b: větší negativní změna ve výkonu orientace pozornosti.

Postupy screeningu:

Ujistíme se, že účastníci nebudou mít MCI používající MoCA a GDS. Účastníci s hodnocením nižším než 26 v MoCA nebo vyšším než 3 v GDS budou vyloučeni.

Anamnéza a komorbidita budou kvantifikovány pomocí kumulativní škály hodnocení onemocnění (CIRS) 90. Lékařské anamnézy a seznamy problémů z elektronických lékařských záznamů budou přezkoumány pro vyloučené léky a nemoci. Budou hodnoceny vitální funkce (váha a výška). Účastníci dokončí elektrokardiogram a odeberou se vzorky krve pro komplexní metabolický panel a hladiny hormonů stimulujících štítnou žlázu.

Všichni účastníci budou hodnoceni tak, aby vyloučili jedince s významnými psychiatrickými symptomy pomocí částečného strukturovaného klinického rozhovoru pro DSM-IV-TR (SCID). Účastníci také vyplní Beckovu stupnici hodnocení deprese (BDI) a Beckův inventář úzkosti (BAI). Účastníci s hodnocením nad BDI 7 nebo BAI 15 budou vyloučeni.

Podávání studovaného léčiva: Během návštěv s provokačním léčivem dostanou účastníci dvojitě zaslepené podání studovaného léčiva (20 mg orálního mekamylaminu) nebo placeba. Pořadí podávání bude randomizováno ve dnech studie. Randomizaci a výdej bude řídit VUMC Investigational Drug Services.

Mekamylamin je centrálně a periferně aktivní nekompetitivní antagonista nikotinu (a pravděpodobně acetylcholinu) na nikotinových receptorech C6 (gangliového) typu. Vrchol kognitivních a fyziologických účinků nastává za 2-3 hodiny a vymizí do 4-6 hodin po perorálním podání. V dávkách používaných v této studii očekávané fyziologické účinky mekamylaminu zahrnují cykloplegii, mydriázu, ospalost, částečnou amnézii, sníženou motilitu střev, tachykardii a snížené slinění. V klinických studiích jsme široce používali mekamylamin ve stejných dávkách, jaké jsou zde navrženy.

EEG: Každý účastník bude testován individuálně v tiché soukromé místnosti. Signály EEG budou zaznamenávány pomocí 128kanálové sítě geodetických senzorů (EGI, Inc., Eugene, OR). Síť je vyrobena z uhlíkových elektrod potažených Ag/AgCl uložených v měkkých elektrolytických houbách a uspořádaných do sítě pomocí elastomerových provázků. Každá elektroda je připojena uhlíkovou kabeláží k vysokoimpedančnímu (1MOhm) nízkošumovému zesilovači, který zajišťuje analogově-digitální (A/D) konverzi signálů EEG.

Před aplikací se síť namočí do teplého fyziologického roztoku (KCl). Impedance elektrod budou udržovány na nebo pod 40 kOhm. Použití vysokoimpedančních zesilovačů minimalizuje jakýkoli pokles poměru signálu k šumu a umožňuje sběr vysoce kvalitních dat bez nutnosti odírat pokožku hlavy, čímž se minimalizuje jakékoli nepohodlí a snižuje se riziko infekce. Testy tohoto systému neukázaly žádnou významnou ztrátu signálu v rozsahu frekvencí EEG. Další výhodou tohoto systému je rychlá aplikace elektrod a nastavení impedance (< 10 minut). Signály EEG budou vzorkovány každé 4 ms pomocí filtrů nastavených na 0,1 Hz - 100 Hz. Během sběru dat budou všechny elektrody odkazovány na vrchol (Cz). EEG bude nepřetržitě monitorováno a během období motorické aktivity nebo nepozornosti bude prezentace stimulu pozastavena, dokud chování neutichne. Celý záznam bude trvat přibližně 30 minut.

Test sítě pozornosti (15 minut): Úkol určený k testování tří sítí pozornosti: (1) upozorňování, (2) orientace a (3) výkonné kontroly. ANT kombinuje pozornostní a prostorové podněty s obranným úkolem (centrální stimul je lemován distraktory, které mohou naznačovat stejnou nebo opačnou reakci na centrální stimul). V každém pokusu je prezentován prostorový signál, za nímž následuje pole pěti šipek zobrazených buď nahoře nebo dole na obrazovce počítače. Účastník musí označit směr středové šipky v poli pěti.

Nápověda, která předchází šipkám, může být neexistující, středová tágo, dvojitá tágo (jedno na každé ze dvou možných cílových poloh) nebo prostorové tágo, které deterministicky indikuje nadcházející cílovou polohu. Výstražná síť porovnává výkon (RT) s a bez vodítek, orientační síť staví do kontrastu výkon na úkolu s prostorovým nebo neutrálním vodítkem a výkonné řízení (konflikt) je měřeno vyhodnocením interference shodných a nekongruentních okrajů.

Úkol náhodné paměti (8 minut): K vyhodnocení změn v základních paměťových procesech bude použito paradigma pasivní náhodné vizuální paměti. Subjekty budou požádány, aby si prohlédly prezentaci nových barevných fotografií zobrazujících složité přírodní scény. Malá podskupina podnětů bude prezentována opakovaně (x5) během sezení; zbytek se zobrazí jednou. Pro povzbuzení pozornosti ke stimulační sekvenci bude během testovacího sezení použito 20 sond pro pozornost (žlutý smajlík), které vyžadují reakci na stisknutí tlačítka.

Kognitivní hodnocení: Po EEG sezení účastníci dokončí kognitivní hodnocení paměti a psychomotorické rychlosti. Administrace trvá přibližně 35 minut. Naše skupina má značné zkušenosti s používáním těchto testů u starší dospělé populace. Testy budou probíhat v níže uvedeném pořadí. Účastníci budou trénováni ke stabilnímu výkonu v kognitivních úlohách, aby se snížily účinky učení na opakované testování. Během školení a každé administrace budou použity různé verze všech testů, aby se minimalizovala pravděpodobnost přenosu efektů.

Vybrané úkoly jsou navrženy tak, aby zhodnotily řadu kognitivních domén včetně vícenásobné pozornosti a vizuálně-prostorových a verbálních paměťových procesů, stejně jako psychomotorické rychlosti. Tyto úkoly budou dokončeny pod placebem a anticholinergní výzvou. Kognitivní baterie vyhodnotí 1) Kapacita pozornosti: Sledování více objektů, kódování číslicových symbolů; 2) Attention Vigilance: Critical Flicker Fusion; 3) Psychomotorická rychlost: Volba reakční doby; 4)Vizuální epizodická paměť: Úkol paměti obrázkové sekvence (NIH Toolbox); 5) Verbální epizodická paměť: Buschke Selektivní připomenutí úkolu; 6) Vizuální prostorová pracovní paměť: Vizuální prostorová N-Back. Doba k dokončení kognitivní baterie bude méně než dvě hodiny, což je v rozmezí 4-6 hodin trvání účinku 10 mg mekamylaminu.

Plán statistické analýzy: Síla byla vypočtena pro měření primárního výsledku Aim1 korelace mezi skóre CCI a účinkem anticholinergní provokace na amplitudu P1 orientující se na ANT. Při velikosti vzorku n = 80 a alfa = 0,05 budeme mít pro slabou střední korelaci (r = 0,40) mocninu přes 95 %. Tato velikost vzorku je také vhodná pro analýzy fMRI v klidovém stavu.

Cíl 1 zkoumá anticholinergní provokační účinky na:

Hyp 1a: Vrchol amplitudy P1 v parietálních oblastech pro orientační pokusy testu Attention Network Test (ANT)

Primárním měřením ANT ERP bude amplituda P1 pro orientační pokusy v parietálních elektrodách. Vrcholová amplituda P1 ERP bude měřena mezi 150 - 250 ms po začátku prostorové orientace. Jako základní měření P1 bude použita špičková amplituda P1 naměřená mezi 150 - 250 ms po neprostorovém podnětu. Průzkumné analýzy budou také zkoumat špičkovou amplitudu P1 zprůměrovanou napříč čelními elektrodami a špičkovou amplitudu Executive P3 měřenou mezi 250 - 500 ms po nástupu výkonného nekongruentního cíle (ve srovnání s amplitudou P3 pro kongruentní cíle).

Závažnost kognitivních obav bude měřena jako počet položek schválených na 20 položkovém indexu kognitivní změny (CCI).

Hyp 1a bude analyzována pomocí lineární modelové analýzy se smíšenými účinky, s orientací P1 amplitudy jako závislou proměnnou a stimulací léku (mekamylamin nebo placebo), skóre CCI a jejich interakce jako fixní faktory.