Aufmerksamkeitsmechanismen bei SCD (AMoCC-SCD)

Überblick: Kognitiv normale ältere Erwachsene mit und ohne subjektivem kognitiven Rückgang (SCD) (n = 80) absolvieren zwei Studienbesuche, die doppelblind und randomisiert für eine anticholinerge Herausforderung (Mecamylamin oder Placebo) sein werden. Zu den Drogentests gehören kognitive Tests und eine Elektroenzephalographie (EEG)-Sitzung.

ZIEL 1: Test auf anticholinerge Wirkungen auf die Aufmerksamkeitsnetzwerkfunktion nach Schweregrad der kognitiven Besorgnis. Unter anticholinerger Belastung sind im Vergleich zu Placebo größere subjektive kognitive Bedenken verbunden mit …:

Hyp. 1a: stärkere Reduzierung der orientierenden Aufmerksamkeitsnetzwerkaktivität (ERP-Amplitude für frühe Aufmerksamkeitsorientierung).

Hyp. 1b: stärkere negative Veränderung der orientierenden Aufmerksamkeitsleistung.

Screening-Verfahren:

Wir stellen sicher, dass die Teilnehmer kein MCI haben, das MoCA und GDS nutzt. Teilnehmer mit einer Punktzahl unter 26 im MoCA oder über 3 im GDS werden ausgeschlossen.

Anamnese und Komorbidität werden anhand der Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) 90 quantifiziert. Selbstberichtete Krankengeschichten und Problemlisten aus elektronischen Krankenakten werden auf ausgeschlossene Medikamente und Krankheiten überprüft. Die Vitalfunktionen (Gewicht und Größe) werden beurteilt. Die Teilnehmer führen ein Elektrokardiogramm durch und es werden Blutproben für eine umfassende Untersuchung des Stoffwechsels und der Schilddrüsen-stimulierenden Hormonspiegel entnommen.

Alle Teilnehmer werden mithilfe eines teilweise strukturierten klinischen Interviews für DSM-IV-TR (SCID) bewertet, um Personen mit signifikanten psychiatrischen Symptomen auszuschließen. Die Teilnehmer werden außerdem die Beck Depression Rating Scale (BDI) und das Beck Anxiety Inventory (BAI) ausfüllen. Teilnehmer mit einem BDI von 7 oder einem BAI von 15 werden ausgeschlossen.

Verabreichung des Studienmedikaments: Während der Studienbesuche mit Provokationsmedikamenten erhalten die Teilnehmer eine doppelblinde Verabreichung des Studienmedikaments (20 mg orales Mecamylamin) oder eines Placebos. Die Reihenfolge der Verabreichung wird über die Studientage hinweg randomisiert. Die Randomisierung und Abgabe wird von VUMC Investigational Drug Services verwaltet.

Mecamylamin ist ein zentral und peripher aktiver, nichtkompetitiver Antagonist von Nikotin (und vermutlich Acetylcholin) an Nikotinrezeptoren vom Typ C6 (ganglionär). Die höchsten kognitiven und physiologischen Wirkungen treten 2–3 Stunden nach der oralen Verabreichung auf und klingen 4–6 Stunden nach der oralen Verabreichung ab. Bei den in dieser Studie verwendeten Dosen umfassen die erwarteten physiologischen Wirkungen von Mecamylamin Zykloplegie, Mydriasis, Schläfrigkeit, teilweise Amnesie, verminderte Darmmotilität, Tachykardie und verminderten Speichelfluss. Wir haben Mecamylamin in klinischen Studien häufig in identischen Dosen wie den hier vorgeschlagenen verwendet.

EEG: Jeder Teilnehmer wird einzeln in einem ruhigen Privatraum getestet. EEG-Signale werden mit einem geodätischen 128-Kanal-Sensornetz (EGI, Inc., Eugene, OR) aufgezeichnet. Das Netz besteht aus Ag/AgCl-beschichteten Kohlenstoffelektroden, die in weiche Elektrolytschwämme eingebettet und mithilfe von Elastomerschnüren zu einem Netz angeordnet sind. Jede Elektrode ist über eine Kohlenstoffverkabelung mit einem rauscharmen Verstärker mit hoher Impedanz (1 MOhm) verbunden, der die Analog-Digital-Umwandlung (A/D) der EEG-Signale ermöglicht.

Vor der Anwendung wird das Netz in warmer Kochsalzlösung (KCl) eingeweicht. Die Elektrodenimpedanzen werden bei oder unter 40 kOhm gehalten. Der Einsatz hochohmiger Verstärker minimiert jegliche Verschlechterung des Signal-Rausch-Verhältnisses und ermöglicht die Erfassung hochwertiger Daten, ohne dass die Kopfhaut abgeschürft werden muss, wodurch Beschwerden minimiert und Infektionsrisiken verringert werden. Tests dieses Systems ergaben keinen signifikanten Signalverlust über einen Bereich von EEG-Frequenzen. Ein weiterer Vorteil dieses Systems ist die schnelle Elektrodenanbringung und Impedanzanpassung (< 10 Minuten). Die EEG-Signale werden alle 4 ms mit Filtern abgetastet, die auf 0,1 Hz – 100 Hz eingestellt sind. Während der Datenerfassung werden alle Elektroden auf den Scheitelpunkt (Cz) bezogen. Das EEG wird kontinuierlich überwacht und in Zeiten motorischer Aktivität oder Unaufmerksamkeit wird die Reizpräsentation ausgesetzt, bis sich das Verhalten beruhigt. Die gesamte Aufnahmesitzung dauert etwa 30 Minuten.

Aufmerksamkeitsnetzwerktest (15 Minuten): Eine Aufgabe zum Testen von drei Aufmerksamkeitsnetzwerken: (1) Alarmierung, (2) Orientierung und (3) exekutive Kontrolle. Der ANT kombiniert Aufmerksamkeits- und räumliche Hinweise mit einer Flankeraufgabe (ein zentraler Reiz wird von Distraktoren flankiert, die die gleiche oder eine entgegengesetzte Reaktion auf den zentralen Reiz anzeigen können). Bei jedem Versuch wird ein räumlicher Hinweis angezeigt, gefolgt von einer Reihe von fünf Pfeilen, die entweder oben oder unten auf dem Computerbildschirm angezeigt werden. Der Teilnehmer muss die Richtung des mittleren Pfeils in der Fünferreihe angeben.

Der den Pfeilen vorangehende Hinweis kann nicht vorhanden sein, ein zentraler Hinweis, ein Doppelhinweis (einer wird an jedem der beiden möglichen Zielorte angezeigt) oder ein räumlicher Hinweis sein, der deterministisch den bevorstehenden Zielort angibt. Das alarmierende Netzwerk vergleicht die Leistung (RT) mit und ohne Hinweise, das orientierende Netzwerk vergleicht die Leistung bei der Aufgabe mit einem räumlichen oder neutralen Hinweis, und die exekutive Kontrolle (Konflikt) wird durch die Bewertung der Interferenz durch kongruente und inkongruente Flanker gemessen.

Aufgabe zum zufälligen Gedächtnis (8 Minuten): Ein passives Paradigma des zufälligen visuellen Gedächtnisses wird verwendet, um Veränderungen in grundlegenden Gedächtnisprozessen zu bewerten. Die Probanden werden gebeten, sich eine Diashow mit neuartigen Farbfotografien anzusehen, die komplexe Naturszenen darstellen. Eine kleine Teilmenge der Reize wird während der gesamten Sitzung wiederholt (x5) präsentiert; der Rest wird einmal angezeigt. Um die Aufmerksamkeit auf die Reizsequenz zu lenken, werden während der gesamten Testsitzung 20 Aufmerksamkeitssonden (gelbes Smiley-Gesicht) präsentiert und erfordern eine Reaktion auf Knopfdruck.

Kognitive Beurteilungen: Im Anschluss an die EEG-Sitzung führen die Teilnehmer kognitive Beurteilungen des Gedächtnisses und der psychomotorischen Geschwindigkeit durch. Die Administration dauert ca. 35 Minuten. Unsere Gruppe verfügt über umfangreiche Erfahrung mit der Anwendung dieser Tests bei älteren Erwachsenen. Die Tests werden in der unten angegebenen Reihenfolge durchgeführt. Den Teilnehmern wird eine stabile Leistung bei den kognitiven Aufgaben beigebracht, um Lerneffekte bei wiederholten Tests zu reduzieren. Während des Trainings und bei jeder Verabreichung werden unterschiedliche Versionen aller Tests verwendet, um die Wahrscheinlichkeit von Verschleppungseffekten zu minimieren.

Die ausgewählten Aufgaben zielen darauf ab, eine Reihe kognitiver Bereiche zu bewerten, darunter Mehrfachaufmerksamkeit, visuell-räumliche und verbale Gedächtnisprozesse sowie psychomotorische Geschwindigkeit. Diese Aufgaben werden unter Placebo und anticholinerger Belastung erledigt. Die kognitive Batterie bewertet 1) Aufmerksamkeitskapazität: Verfolgung mehrerer Objekte, Kodierung von Ziffernsymbolen; 2) Aufmerksamkeitsüberwachung: Critical Flicker Fusion; 3) Psychomotorische Geschwindigkeit: Auswahlreaktionszeit; 4) Visuelles episodisches Gedächtnis: Picture Sequence Memory Task (NIH Toolbox); 5)Verbales episodisches Gedächtnis: Buschke Selektive Erinnerungsaufgabe; 6) Visuell-räumliches Arbeitsgedächtnis: Visuell-räumlicher N-Back. Die Zeit bis zum Abschluss der kognitiven Batterie beträgt weniger als zwei Stunden, was deutlich innerhalb der 4-6-stündigen Wirkungsdauer von 10 mg Mecamylamin liegt.

Statistischer Analyseplan: Die Leistung wurde für das primäre Aim1-Ergebnismaß der Korrelation zwischen dem CCI-Score und dem anticholinergen Challenge-Effekt auf die ANT-orientierende P1-Amplitude berechnet. Bei einer Stichprobengröße von n = 80 und Alpha = 0,05 haben wir bei einer schwachen moderaten Korrelation (r = 0,40) eine Aussagekraft von über 95 %. Diese Stichprobengröße ist auch für die fMRT-Analysen im Ruhezustand geeignet.

AIM 1 untersucht anticholinerge Herausforderungseffekte auf:

Hyp 1a: Peak-P1-Amplitude in parietalen Regionen für Orientierungsversuche des Attention Network Test (ANT)

Das primäre ANT-ERP-Maß wird die P1-Amplitude für die Orientierungsversuche in Parietalelektroden sein. Die P1-ERP-Spitzenamplitude wird zwischen 150 und 250 ms nach Beginn des räumlichen Orientierungshinweises gemessen. Die zwischen 150 und 250 ms nach dem nichträumlichen Hinweis gemessene Spitzenamplitude von P1 wird als Basismaß für P1 verwendet. In explorativen Analysen werden auch die über die Frontalelektroden gemittelte Spitzenamplitude von P1 und die Spitzenamplitude von Executive P3 untersucht, die zwischen 250 und 500 ms nach Beginn des inkongruenten Ziels der Exekutive gemessen wird (im Vergleich zur P3-Amplitude für kongruente Ziele).

Der Schweregrad der kognitiven Besorgnis wird anhand der Anzahl der Elemente gemessen, die im Cognitive Change Index (CCI) mit 20 Elementen aufgeführt sind.

Hyp 1a wird mithilfe einer linearen Mixed-Effects-Modellanalyse analysiert, wobei die Orientierungs-P1-Amplitude als abhängige Variable und die Arzneimittelexposition (Mecamylamin oder Placebo), der CCI-Score und ihre Interaktion als feste Faktoren dienen.