Uppmärksamhetsmekanismer i SCD (AMoCC-SCD)

Översikt: Kognitivt normala äldre vuxna med och utan subjektiv kognitiv försämring (SCD) (n = 80) kommer att genomföra två studiebesök som kommer att vara dubbelblindade och randomiserade för antikolinerg utmaning (mecamylamin eller placebo). Drogutmaningsbesök kommer att omfatta kognitiva tester och en elektroencefalografi (EEG) session.

SYFTE 1: Test för antikolinerga effekter på uppmärksamhetsnätverksfunktion efter kognitiv oro. Under antikolinerg utmaning, jämfört med placebo, kommer större subjektiva kognitiva problem att vara förknippade med...:

Hyp. 1a: större minskning av nätverksaktivitet för orienterande uppmärksamhet (ERP-amplitud för tidig uppmärksamhetsorientering).

Hyp. 1b: större negativ förändring i orienterande uppmärksamhet.

Screeningprocedurer:

Vi försäkrar att deltagare inte har MCI som använder MoCA och GDS. Deltagare som har poäng under 26 på MoCA eller över 3 på GDS kommer att exkluderas.

Medicinsk historia och samsjuklighet kommer att kvantifieras med hjälp av Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) 90. Självrapporterade sjukdomshistorier och problemlistor från elektroniska journaler kommer att granskas för utesluten medicinering och sjukdom. Vitala tecken (vikt och höjd) kommer att bedömas. Deltagarna kommer att fylla i ett elektrokardiogram och blodprov kommer att samlas in för en omfattande metabolisk panel och nivåer av sköldkörtelstimulerande hormon.

Alla deltagare kommer att utvärderas för att utesluta individer med betydande psykiatriska symtom med hjälp av en partiell strukturerad klinisk intervju för DSM-IV-TR (SCID). Deltagarna kommer också att slutföra Beck Depression Rating Scale (BDI) och Beck Anxiety Inventory (BAI). Deltagare som får över en BDI på 7 eller en BAI på 15 kommer att exkluderas.

Studieläkemedelsadministrering: Under studiebesöken med testläkemedel kommer deltagarna att få dubbelblindad administrering av studieläkemedlet (20 mg oral mecamylamin) eller placebo. Ordningen för administration kommer att randomiseras över studiedagar. Randomisering och dispensering kommer att hanteras av VUMC Investigational Drug Services.

Mecamylamin är en centralt och perifert aktiv icke-konkurrensantagonist av nikotin (och förmodligen acetylkolin) vid C6 (ganglioniska) nikotinreceptorer. Maximala kognitiva och fysiologiska effekter uppträder 2-3 timmar och försvinner 4-6 timmar efter oral administrering. Vid de doser som ska användas i denna studie inkluderar de förväntade fysiologiska effekterna av mecamylamin cykloplegi, mydriasis, dåsighet, partiell minnesförlust, minskad tarmmotilitet, takykardi och minskad salivutsöndring. Vi har använt mecamylamin i stor utsträckning i kliniska studier i identiska doser som de som föreslås här.

EEG: Varje deltagare kommer att testas individuellt i ett tyst privat rum. EEG-signaler kommer att spelas in med hjälp av ett 128-kanaligt geodesiskt sensornät (EGI, Inc., Eugene, OR). Nätet är gjort av Ag/AgCl-belagda kolelektroder inbäddade i mjuka elektrolytiska svampar och arrangerade i ett nät med hjälp av elastomersträngar. Varje elektrod är ansluten via kolledningar till en högimpedans (1MOhm) lågbrusförstärkare som ger analog-till-digital (A/D) omvandling av EEG-signalerna.

Före applicering blötläggs nätet i varm saltlösning (KCl). Elektrodimpedanserna kommer att hållas vid eller under 40 kOhm. Användningen av högimpedansförstärkare minimerar eventuell minskning av signal-brusförhållandet och möjliggör insamling av högkvalitativa data utan att behöva nöta hårbotten, vilket minimerar eventuella obehag och minskar infektionsrisker. Tester av detta system rapporterade ingen signifikant signalförlust över en rad EEG-frekvenser. En annan fördel med detta system är snabb elektrodapplicering och impedansjusteringar (< 10 minuter). EEG-signalerna kommer att samplas var 4:e ms med filter inställda på 0,1 Hz - 100 Hz. Under datainsamlingen kommer alla elektroder att hänvisas till vertex (Cz). EEG kommer att övervakas kontinuerligt och under perioder av motorisk aktivitet eller ouppmärksamhet kommer stimulanspresentationen att avbrytas tills beteendet tystnar. Hela inspelningssessionen tar cirka 30 minuter.

Attention Network Test (15 minuter): En uppgift utformad för att testa tre uppmärksamhetsnätverk: (1) larmning, (2) orientering och (3) exekutiv kontroll. ANT kombinerar uppmärksamhets- och rumsliga signaler med en flankeruppgift (en central stimulans flankeras av distraktorer som kan indikera samma eller motsatta svar på den centrala stimulansen). Vid varje försök presenteras en rumslig cue, följt av en uppsättning av fem pilar som visas antingen högst upp eller längst ned på datorskärmen. Deltagaren måste ange riktningen för den centrala pilen i arrayen med fem.

Den cue som föregår pilarna kan vara obefintlig, en central cue, en dubbel cue (en presenterad vid var och en av de två möjliga målplatserna), eller en rumslig cue som deterministiskt indikerar den kommande målplatsen. Det larmande nätverket kontrasterar prestanda (RT) med och utan ledtrådar, det orienterande nätverket kontrasterar prestanda på uppgiften med en rumslig eller neutral signal, och exekutiv kontroll (konflikt) mäts genom att bedöma interferens från kongruenta och inkongruenta flanker.

Incidental Memory Task (8 minuter): Ett passivt tillfälligt visuellt minnesparadigm kommer att användas för att utvärdera förändringar i grundläggande minnesprocesser. Försökspersonerna kommer att uppmanas att se ett bildspel med nya färgfotografier som skildrar komplexa naturscener. En liten delmängd av stimuli kommer att presenteras upprepade gånger (x5) under hela sessionen; resten kommer att visas en gång. För att uppmuntra uppmärksamhet på stimulussekvensen kommer 20 uppmärksamhetssonder (gult smiley face) att presenteras under testsessionen och kräver ett knapptryckningssvar.

Kognitiva bedömningar: Efter EEG-sessionen kommer deltagarna att genomföra kognitiva bedömningar av minne och psykomotorisk hastighet. Administrationen tar cirka 35 minuter. Vår grupp har betydande erfarenhet av att använda dessa tester i äldre vuxna populationer. Tester kommer att administreras i den ordning som anges nedan. Deltagarna kommer att tränas till stabil prestation i de kognitiva uppgifterna för att minska inlärningseffekterna vid upprepade tester. Olika versioner av alla tester kommer att användas under träning och vid varje administrering för att minimera sannolikheten för överföringseffekter.

De valda uppgifterna är utformade för att bedöma en rad kognitiva domäner inklusive multipel uppmärksamhet och visuella-spatiala och verbala minnesprocesser, såväl som psykomotorisk hastighet. Dessa uppgifter kommer att slutföras under placebo och antikolinergisk utmaning. Det kognitiva batteriet kommer att bedöma 1) Uppmärksamhetskapacitet: Spårning av flera objekt, kodning av siffror; 2) Attention Vigilance: Critical Flicker Fusion; 3) Psykomotorisk hastighet: Val reaktionstid; 4) Visual Episodic Memory: Picture Sequence Memory Task (NIH Toolbox); 5)Verbal episodiskt minne: Buschke Selektiv påminnande uppgift; 6) Visuellt-Spatialt arbetsminne: Visuellt-Spatialt N-Back. Tiden för att slutföra det kognitiva batteriet kommer att vara mindre än två timmar, vilket är väl inom 4-6 timmars effektvaraktighet för 10 mg mecamylamin.

Statistisk analysplan: Effekt beräknades för det primära resultatmåttet Aim1 på korrelation mellan CCI-poäng och antikolinergisk utmaningseffekt på ANT-orienterande P1-amplitud. Med en urvalsstorlek på n = 80 och alfa = 0,05, för en svag måttlig korrelation (r = 0,40) kommer vi att ha över 95 % effekt. Denna provstorlek är också lämplig för fMRI-analyser i vilotillstånd.

AIM 1 undersöker antikolinerga utmaningseffekter på:

Hyp 1a: Topp P1-amplitud i parietalregioner för Orienteringsförsök av Attention Network Test (ANT)

Det primära ANT ERP-måttet kommer att vara P1-amplituden för orienteringsförsöken i parietalelektroder. P1 ERP-toppamplituden kommer att mätas mellan 150 - 250 ms efter rumslig orienteringsstart. Topp P1-amplitud mätt mellan 150 - 250 ms efter den icke-spatiala signalen kommer att användas som baslinje-P1-mått. Explorativa analyser kommer också att undersöka topp P1 amplitud i medeltal över frontala elektroder och topp Executive P3 amplitud mätt mellan 250 - 500 ms efter exekutiva inkongruent målstart (jämfört med P3 amplitud för kongruenta mål).

Svårighetsgraden för kognitiv oro kommer att mätas som antalet poster som godkänts på 20 punkters Cognitive Change Index (CCI).

Hyp 1a kommer att analyseras med en linjär modellanalys med blandade effekter, med Orienting P1-amplitud som beroende variabel och läkemedelsutmaning (mecamylamin eller placebo), CCI-poäng och deras interaktion, som fasta faktorer.