Huomiomekanismit SCD:ssä (AMoCC-SCD)

Yleiskatsaus: Kognitiivisesti normaalit vanhemmat aikuiset, joilla on tai ei ole subjektiivista kognitiivista heikkenemistä (SCD) (n = 80), suorittavat kaksi tutkimuskäyntiä, jotka kaksoissokkotetaan ja satunnaistetaan antikolinergisen altistuksen (mekamyyliamiini tai lumelääke) suhteen. Lääkehaastevierailuihin sisältyy kognitiivinen testaus ja elektroenkefalografia (EEG).

TAVOITE 1: Testaa antikolinergisiä vaikutuksia huomioverkoston toimintaan kognitiivisen huolen vakavuuden mukaan. Antikolinergisen altistuksen aikana lumelääkkeeseen verrattuna suurempi subjektiivinen kognitiivinen huolenaihe liittyy…

Hyp. 1a: Suuntautuvan huomioverkoston toiminnan väheneminen (ERP-amplitudi varhaiseen huomion suuntautumiseen).

Hyp. 1b: suurempi negatiivinen muutos keskittymiskyvyssä.

Seulontamenettelyt:

Varmistamme, että osallistujilla ei ole MoCA:ta ja GDS:ää käyttävää MCI:tä. Osallistujat, jotka saavat alle 26 pisteen MoCA:ssa tai yli 3 GDS:ssä, suljetaan pois.

Sairaushistoria ja samanaikaiset sairaudet kvantifioidaan käyttämällä kumulatiivista sairausluokitusasteikkoa (CIRS) 90. Itse ilmoittamat sairaushistoriat ja sähköisten potilastietojen ongelmalistat tarkistetaan poissuljettujen lääkkeiden ja sairauksien varalta. Elintoiminnot (paino ja pituus) arvioidaan. Osallistujat suorittavat EKG:n ja verinäytteitä kerätään kattavan aineenvaihduntapaneelin ja kilpirauhasta stimuloivan hormonin tasoa varten.

Kaikki osallistujat arvioidaan sulkeakseen pois henkilöt, joilla on merkittäviä psykiatrisia oireita, käyttämällä osittaista strukturoitua kliinistä haastattelua DSM-IV-TR:lle (SCID). Osallistujat täyttävät myös Beck Depression Rating Scale (BDI) ja Beck Anxiety Inventory (BAI). Osallistujat, jotka saavuttavat yli 7 BDI:n tai 15 BAI:n, suljetaan pois.

Tutkimuslääkehoito: Haastelääketutkimuskäyntien aikana osallistujat saavat kaksoissokkoutettua tutkimuslääkettä (20 mg oraalista mekamyyliamiinia) tai lumelääkettä. Antojärjestys satunnaistetaan opintopäiville. Satunnaistamisesta ja jakelusta vastaa VUMC Investigational Drug Services.

Mekamyyliamiini on sentraalisesti ja perifeerisesti aktiivinen ei-kilpaileva nikotiinin (ja oletettavasti asetyylikoliinin) antagonisti C6-tyyppisissä (ganglionisissa) nikotiinireseptoreissa. Kognitiiviset ja fysiologiset vaikutukset ovat huippuluokkaa 2-3 tunnin kuluttua ja häviävät 4-6 tunnin kuluttua suun kautta tapahtuvasta annosta. Tässä tutkimuksessa käytetyillä annoksilla mekamyyliamiinin odotetut fysiologiset vaikutukset ovat sykloplegia, mydriaasi, uneliaisuus, osittainen muistinmenetys, vähentynyt suolen motiliteetti, takykardia ja vähentynyt syljeneritys. Olemme käyttäneet mekamyyliamiinia laajasti kliinisissä tutkimuksissa samoilla annoksilla kuin tässä ehdotetaan.

EEG: Jokainen osallistuja testataan erikseen hiljaisessa yksityisessä huoneessa. EEG-signaalit tallennetaan käyttämällä 128-kanavaista geodeettista anturiverkkoa (EGI, Inc., Eugene, OR). Verkko on valmistettu Ag/AgCl-pinnoitetuista hiilielektrodeista, jotka on upotettu pehmeisiin elektrolyyttisiin sieniin ja järjestetty verkkoon elastomeerilangoilla. Jokainen elektrodi on kytketty hiilijohdoilla korkeaimpedanssiseen (1 MOhm) matalakohinaiseen vahvistimeen, joka tarjoaa EEG-signaalien muuntamisen analogisesta digitaaliseksi (A/D).

Ennen käyttöä verkko liotetaan lämpimässä suolaliuoksessa (KCl). Elektrodien impedanssit pidetään 40 kOhmissa tai sen alapuolella. Korkean impedanssin vahvistimien käyttö minimoi signaali-kohinasuhteen heikkenemisen ja mahdollistaa korkealaatuisen datan keräämisen ilman, että päänahkaa tarvitsee hankaa, mikä minimoi epämukavuuden ja vähentää infektioriskiä. Tämän järjestelmän testit eivät osoittaneet merkittävää signaalihäviötä EEG-taajuusalueella. Toinen tämän järjestelmän etu on nopea elektrodin käyttö ja impedanssin säätö (< 10 minuuttia). EEG-signaaleista otetaan näytteitä 4 ms:n välein suodattimilla, jotka on asetettu taajuudelle 0,1 Hz - 100 Hz. Tiedonkeruun aikana kaikki elektrodit viitataan kärkipisteeseen (Cz). EEG:tä seurataan jatkuvasti, ja motorisen aktiivisuuden tai tarkkaamattomuuden aikoina ärsykkeen esitys keskeytetään, kunnes käyttäytyminen rauhoittuu. Koko tallennus kestää noin 30 minuuttia.

Attention Network Test (15 minuuttia): Tehtävä, joka on suunniteltu testaamaan kolmea huomioverkostoa: (1) hälytys, (2) suuntautuminen ja (3) toimeenpanoohjaus. ANT yhdistää huomio- ja spatiaaliset vihjeet sivutehtävään (keskeistä ärsykettä reunustavat häiriötekijät, jotka voivat osoittaa saman tai päinvastaisen vasteen keskusärsykkeelle). Jokaisessa kokeessa esitetään spatiaalinen vihje, jota seuraa viiden nuolen ryhmä joko tietokoneen näytön ylä- tai alaosassa. Osallistujan tulee osoittaa viidennen taulukon keskinuolen suunta.

Vihje, joka edeltää nuolia, voi olla olematon, keskivippi, kaksoismerkki (yksi kummassakin mahdollisessa kohdesijainnissa) tai avaruudellinen vihje, joka osoittaa deterministisesti tulevan kohdesijainnin. Hälytysverkko asettaa vastakkain suorituskyvyn (RT) vihjeiden kanssa ja ilman, suuntaava verkko asettaa tehtävän suorituskyvyn vastakkain spatiaalisen tai neutraalin vihjeen kanssa, ja toimeenpanoohjaus (konflikti) mitataan arvioimalla häiriötä yhteneväisistä ja epäyhtenäisistä sivuista.

Satunnainen muistitehtävä (8 minuuttia): Passiivisen satunnaisen visuaalisen muistin paradigmaa käytetään arvioimaan perusmuistiprosessien muutoksia. Kohteita pyydetään katsomaan diaesitys uusista värivalokuvista, jotka kuvaavat monimutkaisia ​​luonnonmaisemia. Pieni osa ärsykkeistä esitetään toistuvasti (x5) koko istunnon ajan; loput näytetään kerran. Kiinnittääkseen huomiota ärsykesekvenssiin 20 huomioanturia (keltainen hymynaama) esitetään koko testijakson ajan ja vaativat painikkeen painalluksen.

Kognitiiviset arvioinnit: EEG-istunnon jälkeen osallistujat suorittavat muistin ja psykomotorisen nopeuden kognitiiviset arvioinnit. Hoito kestää noin 35 minuuttia. Ryhmällämme on merkittävää kokemusta näiden testien käytöstä iäkkäillä aikuisilla. Testit suoritetaan alla mainitussa järjestyksessä. Osallistujat koulutetaan vakaaseen suoritukseen kognitiivisissa tehtävissä, jotta he voivat vähentää oppimisvaikutuksia toistuvassa testauksessa. Kaikista testeistä käytetään eri versioita koulutuksen aikana ja jokaisessa annostelussa siirtymävaikutusten todennäköisyyden minimoimiseksi.

Valitut tehtävät on suunniteltu arvioimaan erilaisia ​​kognitiivisia alueita, mukaan lukien moninkertainen huomio, visuaalis-tila- ja sanamuistiprosessit sekä psykomotorinen nopeus. Nämä tehtävät suoritetaan lumelääke- ja antikolinergisen altistuksen alla. Kognitiivinen akku arvioi 1) Huomiokapasiteettia: useiden objektien seuranta, numerosymbolien koodaus; 2) Attention Vigilance: Critical Flicker Fusion; 3) Psykomotorinen nopeus: valinnan reaktioaika; 4) Visual Episodic Memory: Picture Sequence Memory Task (NIH Toolbox); 5) Sanallinen episodinen muisti: Buschke Valikoiva muistutustehtävä; 6) Visual-Spatial Working Memory: Visual-Spatial N-Back. Kognitiivisen pariston suorittamiseen kuluu alle kaksi tuntia, mikä on selvästi 10 mg:n mekamyyliamiinin 4-6 tunnin vaikutusajan sisällä.

Tilastollinen analyysisuunnitelma: Teho laskettiin Tavoitteen 1 primaariselle tulosmitalle CCI-pistemäärän ja antikolinergisen altistusvaikutuksen korrelaatiolle ANT:n suuntautuessa P1-amplitudissa. Otoskoolla n = 80 ja alfa = 0,05, heikolla kohtalaisella korrelaatiolla (r = 0,40) meillä on yli 95 % teho. Tämä näytekoko on sopiva myös lepotilan fMRI-analyyseihin.

Tavoite 1 tutkii antikolinergisen altistuksen vaikutuksia:

Hyp 1a: Huippu P1 amplitudi parietaalisilla alueilla Attention Network Testin (ANT) suuntautumiskokeissa

Ensisijainen ANT ERP -mitta on P1-amplitudi parietaalisten elektrodien suuntautumiskokeissa. P1 ERP-huippuamplitudi mitataan välillä 150-250 ms spatiaalisen suuntautumismerkin alkamisen jälkeen. P1-huipun amplitudia, joka on mitattu 150–250 ms ei-spatiaalisen vihjeen jälkeen, käytetään P1-perusmittana. Tutkivissa analyyseissä tarkastellaan myös huippuluokan P1 amplitudia keskiarvotettuna etuelektrodien yli ja huippuluokan Executive P3 amplitudia mitattuna 250–500 ms executive-yhteensopimattoman kohteen alkamisen jälkeen (verrattuna yhtenevien kohteiden P3-amplitudiin).

Kognitiivisen huolen vakavuus mitataan 20 kohdan kognitiiviseen muutosindeksiin (CCI) merkittyjen kohteiden lukumääränä.

Hyp 1a analysoidaan käyttämällä lineaarista sekavaikutusmallianalyysiä, jossa Orientation P1 -amplitudi on riippuvainen muuttuja ja lääkealtistus (mekamyyliamiini tai lumelääke), CCI-pisteet ja niiden vuorovaikutus kiinteinä tekijöinä.