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再発/難治性のFLT3変異急性骨髄性白血病を患う18歳以上の患者を対象に、ギルテリチニブによるサルベージ治療に経口アザシチジンを追加する有効性と安全性を調査する非盲検第2相試験 (OGILAR)

2025年3月20日 更新者：French Innovative Leukemia Organisation

成人AML患者の約30％は寛解導入療法に抵抗性です。 さらに、CR を達成した人のうち、約 75% が再発します。 FLT3 変異型 AML は、特に予後不良のグループに含まれます。

これまで、FLT3 変異を有する再発患者の基準は確立されておらず、その後の治療で CR を達成する患者は 20% 未満でした。

第3相試験ADMIRAL試験では、ギルテリチニブによりHSCT試験前に120mg/日の投与を受けた被験者の25％以上でCRcが発生した。 この治療法では、全生存期間の中央値は 9.3 か月であり、さらに、ギルテリチニブは提案された用量で良好な忍容性を示しました。 この研究は、単剤としてのギルテリチニブが高強度および低強度の化学療法よりも優れていることが示されているR/R患者を対象に設計されており(Perl、NEJM 2019、補足表S4)、この研究に含まれる患者はこの治療を受けることになる。 。 高強度または低強度の化学療法以外にも、最良の支持療法やその他の臨床試験などの選択肢があります。

この研究の目的は、18歳以上の再発・難治性FLT3変異急性骨髄性白血病患者を対象に、ギルテリチニブによる救済治療に経口アザシチジンを追加した場合の有効性と安全性を評価することである。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

詳細な説明

ＡＭＬは、正常な造血を破壊する、ＢＭ、末梢血および髄外組織における骨髄芽球のクローン増殖を特徴とする。 これは不均一な疾患であり、異なる臨床症状や治療に対する反応を示す可能性のある多数の明確なサブタイプが含まれます。 AMLは、末梢血またはBM中に20%以上の芽球を伴う骨髄性新生物としてWHOによって定義されています。

FLT3 遺伝子の内部縦列重複 (ITD) は、AML で最も頻繁に見られる変異の 1 つです。 FLT3-ITD は予後不良と関連しており、関連する治療標的として浮上しています。 FLT3-ITD は通常、再発時に保存されており、FLT3-ITD AML 開始細胞が長期にわたる寛解の重要なターゲットであることを示唆しています。 ATP競合阻害剤として開発されたFLT3-TKIは、現在、FLT3変異AMLにおける新たな開発戦略の焦点となっており、特に新規診断（ND）FLT3変異AMLまたはR/R状況における強化化学療法または非集中化学療法との併用が注目されている。 。 ミドスタウリン、ギルテリチニブ、クレノラニブなどの I 型阻害剤は、FLT3-ITD およびチロシンキナーゼドメイン (TKD) 変異に対して活性があります。 ソラフェニブやキザルチニブなどの II 型阻害剤には、FLT3-TKD 変異に対する活性がありません。 ミドスタウリン 10 やソラフェニブ 11 などの第一世代 FLT3 阻害剤は、活動性疾患では単剤での活性がわずかですが、維持療法として、特にソラフェニブ 14 に対する HSCT 後に有望な活性を示しています。 逆に、キザルチニブ、クレノラニブ、ギルテリチニブなどのいくつかの FLT3-TKI は、完全寛解またはほぼ完全寛解につながる単剤活性を有しており、これらの薬剤を他の化学療法と組み合わせる強力な理論的根拠となります。

同様にR/R FLT3変異AML患者を対象に設計されたADMIRAL第3相試験では、最近、対照治療群に対する単剤としてのギルテリチニブの優位性が証明されたが、これはミトキサントロン、エトポシド、シタラビンの間で2:1のランダム化を行う前に研究者によって決定された。 ;フルダラビン、シタラビン、顆粒球コロニー刺激因子、イダルビシン; AZA または LDAC。 これらのレジメンは、この状況では許容可能な救済戦略として認識されていますが、中用量または高用量のシタラビン、または単剤シタラビンに基づく他の組み合わせも広く使用されています。 ADMIRAL試験では、対照群と比較してギルテリチニブ群のOSが有意に改善し、HRは0.64（95％CI：0.49～0.83、95％CI：0.49～0.83； p < 0.001)。 OS中央値はギルテリチニブ群で9.3カ月、対照群で5.6カ月でした。 CR および CRi 率は、ギルテリチニブ群で 21.1% および 25.5% であったのに対し、標準群では 10.5% および 4.8% でした 2。ギルテリチニブは一般に忍容性が良好でしたが、消化管副作用の発生率増加と関連しており、最も頻繁に起こるのは下痢でしたが、吐き気はありました。時々観察されることがある。 ギルテリチニブではビリルビンとトランスアミナーゼの増加が見られますが、通常は自然に回復し、一過性です。 後可逆性脳症および膵炎はまれですが (1 ～ 2% 未満)、注意すべき重要な副作用です。 これらの結果により、米国および欧州でR/R FLT3変異AML患者に対するギルテリチニブ単剤療法が承認され、現在ではこのような状況におけるゴールドスタンダード治療となっている。 しかし、さまざまな耐性メカニズムによりAMLが回避されるため、ギルテリチニブ単剤による長期にわたる寛解はまれです。 これらの結果を改善するには、革新的な戦略を確立する必要があります。 このような状況において、ICT、HMA、その他の標的療法との関連が現在開発されています。

AZA は 1960 年代と 1970 年代に R/R AML における細胞毒性物質として初めて研究され、AZA の用量依存性および時間依存性の効果は明ら​​かであり、低用量または持続注入スケジュールを受けた患者では寛解率が高く、毒性が低下したと報告されています。字の

QUAZAR 試験では、ICT 22 後に CR/CRi 状態にある AML 患者の維持療法として、注射可能な AZA と生物学的に同等ではない AZA の経口製剤（経口 AZA）が使用されました。ランダム化による OS 中央値は経口 AZA よりも有意に長かったです。プラセボ併用 (それぞれ 24.7 か月 vs. 14.8 か月; p<0.001)。 RFS中央値も、経口AZAの方がプラセボよりも有意に長かった（それぞれ10.2カ月対4.8カ月；p<0.001）。 両方のグループで最も一般的な AE はグレード 1 または 2 の消化器イベントでした。 一般的なグレード3または4のAEは、好中球減少症(経口AZA群の患者の41%、プラセボ群の患者の24%)および血小板減少症(それぞれ22%および21%)であった。 全体的な健康関連の生活の質は、経口 AZA 治療中に維持されました。 ベースラインでMRD+だった患者の中で、経口AZA治療群の患者はプラセボと比較してMRD-状態への転換率が高く、それぞれ37%対19%でした。 これらのデータは、効果的な抗白血病療法だけでなく、安定した状況を維持する能力があることを示唆しており、これらの MRD 反応患者のうち、経口 AZA 群の患者 38 人中 9 人（24%）が、6 か月以上の治療後に MRD 陰性となった。 、対。 プラセボ群では患者 22 人中 1 人 (5%) のみでした。 さらに、第 63 回 ASH 年次総会中に、Döhner らは次のように述べました。 Oral-AZA、NPM1、FLT3 の変異状態、細胞遺伝学的リスク、およびベースラインでの MRD 状態が生存の独立した予測因子であることを確認しました。

最前線の状況では、LACEWING 研究は、ICT に不適応な患者における ND FLT3 変異型 AML に対するギルテリチニブ + AZA と AZA を比較する第 3 相ランダム化研究でした。 ICTに不適格なND FLT3変異型AML患者を対象としたこの試験では、ギルテリチニブ+AZAはCRc率を有意に高めたが、OSはAZA単独と比べて同等であった。 これらの結果に基づいて、独立データ監視委員会は、結果がOSの統計的に有意な増加を示す可能性は低いとして、この研究を無駄であるとして中止するよう勧告した。 しかし、AZA 失敗後のその後の治療、特に FLT3-TKI を含む他のレジメンでは、より良好な CRc 結果からより良好な OS 結果への移行が妨げられた可能性があります。

研究の種類

介入

入学 (推定)

33

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

研究場所

  • フランス
      • Amiens、フランス
      • Angers、フランス
      • Clamart、フランス
      • Clermont-Ferrand、フランス
        • 積極的、募集していない
        • CHU Estaing
      • Créteil、フランス
        • まだ募集していません
        • Créteil CHU HENRI MONDOR
        • コンタクト：
      • Grenoble、フランス
      • Lille、フランス
      • Limoges、フランス
      • Lyon、フランス
      • Marseille、フランス
        • 積極的、募集していない
        • Marseille IPC
      • Nantes、フランス
        • 積極的、募集していない
        • Nantes CHU
      • Nice、フランス
        • 一時停止
        • Centre Antoine Lacassagne
      • Paris、フランス
        • まだ募集していません
        • Paris saint Louis
        • コンタクト：
      • Pessac、フランス
      • Rennes、フランス
      • Rouen、フランス
        • まだ募集していません
        • Centre de Lutte Contre le Cancer H. Becquerel
        • コンタクト：
      • Strasbourg、フランス
        • まだ募集していません
        • ICANS - Institut de Cancerologie de Strasbourg Europe
        • コンタクト：
      • Toulouse、フランス
        • 積極的、募集していない
        • Toulouse - IUCT Oncopole - Service d'Hématologie
      • Versailles、フランス
      • vandoeuvre les Nancy、フランス
        • まだ募集していません
        • Nancy Chu
        • コンタクト：

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

  • 大人
  • 高齢者

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  1. 世界保健機関 (WHO) の 2016 年分類による急性骨髄性白血病 (AML) の確定診断
  2. 包含時の FLT3 変異の存在: FLT3-ITD の場合、ITD/wt 比は > 0.05 でなければなりません。 FLT3-TKD の場合、変異は D835 または I836 の位置にあり、NGS による VAF > 5% である必要があります。
  3. 対象は、AMLに対する第一選択の集中化学療法(ICT)に対する原発不応性または再発性(R/R)でなければならない。 ヒドロキシ尿素は、白血球増加症患者の末梢白血病芽球の制御に許可されています。

3a. 原発性難治性は、少なくとも 1 コースの ICT (「7+3」、ゲムツズマブ オゾガマイシン (GO) ベース、および CPX-351、ミドスタウリンを含むかどうかを含む) または 2 コース (最大 4 コース) の AZA 後に CR または CRi を示さないこととして定義されます。そしてベネトクラクス3b。 AMLに対する初回ICT後の再発は、少なくとも1コースのICTを含むAMLに対する1ライン治療後の、骨髄芽球が5%を超える最初の血液学的再発と定義されます（AMLに対する1ラインの治療には導入、再導入が含まれる場合があります） 、地固め、同種HSCTおよび維持）3c． AMLに対する第一選択の非強化化学療法後の再発は、サイクル数に関係なく、AZAベネトクラクスによる治療後または治療中の骨髄芽球が5%を超える最初の血液学的再発と定義されます。 4. 第一選択の集中治療には、以前のチロシンによる治療が含まれる場合と含まれない場合があります。ギルテリチニブを除くキナーゼ阻害剤（TKI）。

5. アザシチジンを経口投与されたことがない患者 6. 年齢 18 歳以上 7. 以下の基準によって定義される適切なベースライン臓器機能:

  • クレアチニンクリアランス ≥ 50 ml/min によって示される適切な腎機能。コッククロフト胆汁公式によって計算されるか、24 時間の採尿によって測定されます。
  • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 × ULN
  • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5× ULN
  • ビリルビン ≤ 1.5 × ULN

  • LVEF ≥45% の適切な心機能 8. ECOG < 3 (付録 1) 9. 研究プロトコールおよび追跡スケジュールの順守を妨げる可能性のある心理的、家族的、社会学的、または地理的条件が存在しない 10. 患者は治験薬の経口投与に適している。 11. 女性被験者は、妊娠しておらず、以下の条件の少なくとも 1 つが当てはまる場合に参加資格があります: 9a。 スクリーニング前の閉経後（月経が少なくとも1年間ないことと定義）に定義される妊娠可能性（WOCBP）の女性ではない、または外科的に不妊であると記録された女性（スクリーニングの少なくとも1か月前）9b。 WOCBP は、スクリーニング時に避妊治療を開始し、治験期間中、および最終治験薬投与後少なくとも 180 日間継続することに同意します。 12. 患者はフランスの社会保障 (健康保険) に加入している必要があります。 13. 研究に対する署名された書面によるインフォームドコンセント 14. 女性被験者は、スクリーニング時から試験期間中、および最終治験薬投与後60日間母乳を与えないことに同意しなければなりません。

    15. 女性被験者は、スクリーニング時から試験期間中、および最終治験薬投与後 180 日間、卵子を提供してはなりません。

    16. 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者は、スクリーニング時から避妊を開始し、最終治験薬投与後少なくとも120日間、治験期間を通じて継続することに同意しなければならない。

    17. 男性被験者は、スクリーニング時から試験期間中、および最終治験薬投与後120日間、精子を提供してはなりません。

除外基準

1. 以下の現在または過去の診断のいずれかを患っている被験者:

1a.以前の骨髄増殖症候群（MPN）に続発するAML

1b.急性前骨髄球性白血病 (APL) およびコア結合因子 (CBF) AML

1c. DNA脆弱性または骨髄（BM）不全症候群

1d。芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍

1e.系統不明を含む急性リンパ芽球性白血病 2. 治療の第 3 選択以上の患者、HSCT は治療ラインとして考慮されない 3. 以前に AML 単剤として AZA による治療を受けた患者は認められない 4. 以前にギルテリチニブによる治療を受けた患者 5.以前に経口アザシチジンによる治療を受けた患者 6. 臨床活動性中枢神経系（CNS）白血病 7. 以前に 1 回以上の同種 HSCT を受けた患者 8. 同種 HSCT 後 100 日以内に再発した患者 9. グレードの存在2以上の移植片対宿主病（GVHD）（急性、慢性、または重複を含む）。または無作為化前の14日以内にGVHDの治療を段階的に強化する 10. 被験者はチトクロム P450 (CYP)3A の強力な誘導物質である併用薬による治療を必要としています (付録 7) 11。 対象は、対象のケアに絶対に不可欠であると考えられる薬剤を除き、P-gp の強力な阻害剤または誘導剤である併用薬剤による治療を必要としている（付録 7）。 肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、硬化性胆管炎または高ビリルビン血症） 13. 参加者は播種性血管内凝固症候群（DIC）などの臨床的に重大な凝固プロファイル異常を患っている。

14. 治療を必要とする他の臨床的に重大な制御されていない全身性感染症（ウイルス、細菌、または真菌）の証拠を示している被験者。

孤立性髄外白血病の再発 16． 過去3年以内に皮膚の基底細胞癌または子宮頸部上皮内癌を除く別の悪性腫瘍の病歴17. 参加者を許容できないリスクにさらす、またはインフォームド・コンセントの提供を妨げるその他の重篤な病状、検査室の異常または精神疾患 18. プロトコール治療の実施を妨げる重篤な病状または精神状態 19. 司法または行政の決定によって自由を剥奪された人、法的保護措置（後見、保佐、法的保護）の対象となっている人、精神科の治療を受けている人 20. 医師が従来の強力な化学療法と両立しないと判断したその他の併存疾患。治験登録前に治験医療モニターによる審査と承認が必要となる21。 HIV検査陽性の被験者（薬物相互作用の可能性があるため）。 地域のガイドラインまたは施設の基準に従って必要な場合、HIV 検査はスクリーニング時に実行されます。 B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染症陽性であることが知られている被験者。 抗ウイルス薬（非除外薬）に対するPCRウイルス量が検出できない非活動性肝炎キャリア状態は除外されない 22. 研究薬に対する既知の過敏症 23. 対象者は、研究参加前3か月以内に実施されたスクリーニング心エコー検査で左心室駆出率が45％以上である場合を除き、ニューヨーク心臓協会クラスIIIおよびIVに分類されるうっ血性心不全を患っている24。 中央読み取り値に基づくスクリーニング時に平均フリデリシア補正QT間隔（QTcF）> 450ミリ秒を有する被験者25． スクリーニング時にQT延長症候群の既往歴のある被験者

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：ギルテリチニブ + アザシチジン経口 (CC-486)

ギルテリチニブ 120 mg/日、28 日サイクルで経口投与

アザシチジン経口剤 (CC-486) 300 mg/日、経口 1 日目から 14 日目まで、28 日サイクル
薬：アザシチダイン経口錠
AML研究の治療
他の名前：
  • オヌレグ
  • CC-486
薬：ソスパタ
R/R FLT3 変異 AML 標準治療
他の名前：
  • ギルテリチニブ

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
最初の 3 か月間の治療における治療に対する最良の反応として複合完全寛解 (CRc) 率を特徴づけます。
時間枠：導入から3ヶ月の治療まで
複合完全寛解（CRc）率[完全寛解（CR）、血液学的回復が不完全な完全寛解（CRi）、血小板回復が不完全な完全寛解（CRp）の合計により定義される]
導入から3ヶ月の治療まで

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
CR の割合、CRi の割合、CRp の割合、CRh の割合を特徴付ける
時間枠：導入から最初の6か月の治療まで
完全寛解率 (CR)、血液学的回復が不完全な完全寛解率 (CRi)、血小板の回復が不完全な完全寛解率 (CRp)、血液学的部分回復のある完全寛解率 (CRh)
導入から最初の6か月の治療まで
経口アザシチジンとギルテリチニブの併用による有害事象（AE）の発生率と関連性、および早期死亡の割合を特徴付ける
時間枠：投与後および治療投与中（推定中央値は治療6か月）
CTCAE v4.0に基づく毒性と死亡の説明
投与後および治療投与中（推定中央値は治療6か月）

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

French Innovative Leukemia Organisation

協力者

Acute Leukemia French Association

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2024年1月13日

一次修了 (推定)

2026年10月1日

研究の完了 (推定)

2027年10月1日

試験登録日

最初に提出

2023年8月28日

QC基準を満たした最初の提出物

2023年8月28日

最初の投稿 (実際)

2023年9月1日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2025年3月25日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2025年3月20日

最終確認日

2025年3月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • FILOAML-RR-01 OGILAR
  • 2022-501372-25-00 (その他の識別子：EU Number)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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