Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Åpen, fase 2-studie som undersøker effektiviteten og sikkerheten ved tillegg av oral-azacitidin til salvage-behandling med Gilteritinib hos forsøkspersoner ≥18 år med residiverende/refraktær FLT3-mutert akutt myeloid leukemi (OGILAR)

20. mars 2025 oppdatert av: French Innovative Leukemia Organisation

Omtrent 30 % av voksne AML-pasienter er refraktære overfor induksjonsterapi. Videre, av de som oppnår CR, vil omtrent 75 % få tilbakefall. FLT3-mutert AML utgjør en spesielt dårlig prognosegruppe.

Til nå var det ingen etablert standard for residiverende personer med FLT3-mutasjoner og mindre enn 20 % vil oppnå CR med påfølgende behandling.

I fase 3 studie ADMIRAL studie, har gilteritinib resultert i CRc hos over 25 % av pasientene som fikk 120 mg/dag før studien HSCT. Med denne behandlingen er median total overlevelse på 9,3 måneder, dessuten ble gilteritinib godt tolerert ved de foreslåtte dosene. Denne studien er designet for R/R-pasienter der gilteritinib som enkeltmiddel har vist seg å være overlegen høy- og lavintensitets kjemoterapi (Perl, NEJM 2019, Supplement Table S4) og pasienter inkludert i denne studien vil motta denne behandlingen . Utover høy- eller lavintensiv kjemoterapi, er andre tilgjengelige alternativer beste støttende bil eller andre kliniske studier.

Målet med denne studien er å vurdere effektiviteten og sikkerheten ved tillegg av oral-azacitidin til bergingsbehandling med gilteritinib hos personer ≥18 år med residiverende/refraktær FLT3-mutert akutt myeloid leukemi

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

AML er preget av klonal ekspansjon av myeloide blaster i BM, perifert blod og ekstramedullært vev som forstyrrer normal hematopoiesis. Det er en heterogen sykdom, som omfatter et stort antall distinkte undertyper som kan ha forskjellige kliniske presentasjoner og responser på behandling. AML er definert av WHO som en myeloid neoplasma med 20 % eller flere blaster i det perifere blodet eller BM.

Intern tandem duplisering (ITD) i FLT3-genet er en av de hyppigste mutasjonene som finnes i AML. FLT3-ITD er assosiert med dårlig prognose og har dukket opp som et relevant terapeutisk mål. FLT3-ITD er vanligvis konservert ved tilbakefall, noe som antyder at FLT3-ITD AML-initierende celler er nøkkelmål for langvarig remisjon. FLT3-TKI, utviklet som ATP-konkurrerende hemmere, er for tiden fokus for nye utviklingsstrategier i FLT3-mutert AML, spesielt i kombinasjon med intensive eller ikke-intensive kjemoterapier i nylig diagnostisert (ND) FLT3-mutert AML eller i R/R-situasjoner . Type I-hemmere, inkludert midostaurin, gilteritinib og crenolanib, har aktivitet mot FLT3-ITD og tyrosinkinasedomene (TKD) mutasjoner. Type II-hemmere, inkludert sorafenib og quizartinib, har ikke aktivitet mot FLT3-TKD-mutasjoner. Selv om førstegenerasjons FLT3-hemmere, som midostaurin 10 og sorafenib 11, har marginal enkeltmiddelaktivitet ved aktiv sykdom, har de vist lovende aktivitet som vedlikeholdsbehandlinger, spesielt etter HSCT for sorafenib 14. Motsatt har flere FLT3-TKI, som quizartinib, crenolanib og gilteritinib, enkeltmiddelaktivitet som fører til fullstendig eller nesten fullstendig remisjon, noe som gir en sterk begrunnelse for å kombinere disse midlene med andre kjemoterapier.

ADMIRAL fase 3-studien, også designet for R/R FLT3-muterte AML-pasienter, viste nylig overlegenheten til gilteritinib som enkeltmiddel over kontrollbehandlingsarmen, som ble bestemt av etterforskere før 2:1 randomisering mellom mitoksantron, etoposid, cytarabin ; fludarabin, cytarabin, granulocyttkolonistimulerende faktor, idarubicin; AZA eller LDAC. Disse regimene er anerkjent som akseptable bergingsstrategier i denne situasjonen, selv om andre kombinasjoner basert på middels- eller høydose cytarabin eller til og med enkeltmiddel-cytarabin også er mye brukt. I ADMIRAL-studien ble OS signifikant forbedret i gilteritinib-armen sammenlignet med kontrollarmen med HR på 0,64 (95 %CI: 0,49-0,83; p < 0,001). Median OS var 9,3 måneder i gilteritinib-armen og 5,6 måneder i kontrollarmen. CR- og CRi-ratene var 21,1 % og 25,5 % i gilteritinib-armen vs. 10,5 % og 4,8 % i standardarm 2. Gilteritinib ble generelt godt tolerert, men var assosiert med økt forekomst av GI-bivirkninger, oftest diaré selv om kvalme har blitt observert av og til. Økning i bilirubin og transaminase kan sees med gilteritinib, men er vanligvis selvoppløselig og forbigående. Posterior reversibel encefalopati og pankreatitt er sjeldne (<1-2%), men viktige bivirkninger å være oppmerksom på. Disse resultatene førte til godkjenning av gilteritinib monoterapi i USA og Europa hos pasienter med R/R FLT3 mutert AML, og det er nå gullstandardbehandlingen i en slik situasjon. Imidlertid er langvarig remisjon med gilteritinib som enkeltmiddel uvanlig siden ulike resistensmekanismer gjør at AML kan unnslippe. Innovative strategier må etableres for å forbedre disse resultatene. I den settingen utvikles det for tiden assosiasjoner til IKT, HMA og andre målrettede terapier.

AZA ble først undersøkt som et cytotoksisk middel på 1960- og 1970-tallet i R/R AML og en dose- og tidsavhengig effekt av AZA var tydelig, med høyere remisjonsrater og redusert toksisitet rapportert hos pasienter som fikk lavere doser eller kontinuerlig infusjonsplan. av AZA

QUAZAR-studien brukte en oral formulering av AZA (oral-AZA) som ikke er bioekvivalent med injiserbar AZA, som vedlikeholdsterapi hos pasienter med AML som var i CR/CRi etter IKT 22. Median OS fra randomisering var signifikant lengre med oral-AZA enn med placebo (henholdsvis 24,7 måneder vs. 14,8 måneder; p<0,001). Median RFS var også signifikant lengre med oral-AZA enn med placebo (henholdsvis 10,2 måneder vs. 4,8 måneder; p<0,001). Den vanligste AE i begge gruppene var grad 1 eller 2 GI-hendelser. Vanlig grad 3 eller 4 AE var nøytropeni (hos 41 % av pasientene i oral-AZA-gruppen og 24 % av pasientene i placebogruppen) og trombocytopeni (hos henholdsvis 22 % og 21 %). Generell helserelatert livskvalitet ble bevart under oral-AZA-behandling. Blant dem som var MRD+ ved baseline, hadde pasienter i oral-AZA-armen en høyere konverteringsrate til MRD-status sammenlignet med placebo: henholdsvis 37 % versus 19 %. Disse dataene tyder på en effektiv anti-leukemibehandling og ikke bare en evne til å opprettholde en stabil situasjon, blant disse MRD-respondererne konverterte 9 av 38 (24 %) pasienter i oral-AZA-armen til MRD-negativitet etter > 6 måneder på behandling , vs. bare 1 av 22 (5 %) pasienter i placeboarmen. Dessuten, under det 63. ASH-årsmøtet, Döhner et al. bekreftet at Oral-AZA, NPM1 og FLT3 mutasjonsstatus, cytogenetisk risiko, samt MRD-status ved baseline var uavhengige prediktorer for overlevelse.

I frontlinjesituasjonen var LACEWING-studien en fase 3, randomisert studie som sammenlignet gilteritinib+AZA vs. AZA for ND FLT3-mutert AML hos pasienter uegnet for IKT. I denne studien med pasienter med ND FLT3 mutert AML uegnet for IKT, førte gilteritinib+AZA til signifikant høyere CRc-frekvenser, men lignende OS vs. AZA alene. Basert på disse resultatene anbefalte en uavhengig dataovervåkingskomité at studien ble avsluttet for nytteløshet, med henvisning til at resultatene neppe vil demonstrere en statistisk signifikant økning i OS. Imidlertid kunne påfølgende behandling etter AZA-svikt, spesielt med andre kurer inkludert FLT3-TKI, ha utelukket overgang av bedre CRc-resultater til bedre OS-resultater

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

33

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

  • Frankrike
      • Amiens, Frankrike
      • Angers, Frankrike
      • Clamart, Frankrike
      • Clermont-Ferrand, Frankrike
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • CHU Estaing
      • Créteil, Frankrike
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Créteil CHU HENRI MONDOR
        • Ta kontakt med:
      • Grenoble, Frankrike
      • Lille, Frankrike
      • Limoges, Frankrike
      • Lyon, Frankrike
      • Marseille, Frankrike
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • Marseille IPC
      • Nantes, Frankrike
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • Nantes CHU
      • Nice, Frankrike
        • Suspendert
        • Centre Antoine Lacassagne
      • Paris, Frankrike
      • Pessac, Frankrike
      • Rennes, Frankrike
      • Rouen, Frankrike
      • Strasbourg, Frankrike
        • Har ikke rekruttert ennå
        • ICANS - Institut de Cancerologie de Strasbourg Europe
        • Ta kontakt med:
      • Toulouse, Frankrike
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • Toulouse - IUCT Oncopole - Service d'Hématologie
      • Versailles, Frankrike
      • vandoeuvre les Nancy, Frankrike

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Bekreftet diagnose av akutt myeloid leukemi (AML) i henhold til verdens helseorganisasjon (WHO) 2016 klassifisering
  2. Tilstedeværelse av FLT3-mutasjon(er) ved inkludering: i tilfelle FLT3-ITD må ITD/wt-forholdet være > 0,05; ved FLT3-TKD må mutasjonen være i D835- eller I836-posisjon med en VAF > 5 % av NGS.
  3. Pasienter må være primær refraktære eller residiverende (R/R) til 1. linje intensiv kjemoterapi (IKT) for AML. Hydroxyurea er tillatt for kontroll av perifere leukemiske blaster hos pasienter med leukocytose.

3a. Primær refraktær er definert som ingen CR eller CRi etter minst én kur med IKT (inkludert "7+3", gemtuzumab ozogamycin (GO)-basert og CPX-351, inkludert eller ikke midostaurin) eller to kurer (maksimalt 4) med AZA og venetoclax 3b. Tilbakefall etter 1. linje IKT for AML er definert som det første hematologiske tilbakefallet med benmargsblaster >5 % etter en behandlingslinje for AML som inkluderer minst ett kur med IKT (en behandlingslinje for AML kan inkludere induksjon, re-induksjon , konsolidering, allogen HSCT og vedlikehold) 3c. Tilbakefall etter 1. linje ikke-intensiv kjemoterapi for AML er definert som det første hematologiske tilbakefallet med benmargsblaster >5 % etter eller under behandling med AZA venetoclax uavhengig av antall sykluser 4. 1. linje intensiv behandling kan inkludere tidligere behandling med tyrosin. kinasehemmer (TKI) unntatt gilteritinib.

5. Pasienter som aldri fikk oralt azacitidin 6. Alder ≥ 18 år 7. Adekvat baseline organfunksjon definert av kriteriene nedenfor:

  • tilstrekkelig nyrefunksjon som demonstrert ved en kreatininclearance ≥ 50 ml/min; beregnet ved Cockcroft gault-formelen eller målt ved 24-timers urinsamling
  • aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN
  • bilirubin ≤ 1,5 × ULN

  • adekvat hjertefunksjon med LVEF ≥45 % 8. ECOG < 3 (vedlegg 1) 9. Fravær av psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplan 10. Pasienten er egnet for oral administrering av studiemedisin. 11. En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid og minst ett av følgende forhold gjelder: 9a. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i postmenopausal (definert som minst 1 år uten menstruasjon) før screening, eller dokumentert som kirurgisk steril (minst 1 måned før screening) 9b. WOCBP samtykker i å følge prevensjonsbehandlingen fra og med screening og fortsette gjennom hele studieperioden, og i minst 180 dager etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen 12. Pasienten må være tilknyttet den franske trygden (helseforsikring) 13. Signert skriftlig informert samtykke for studien 14. Kvinnelig forsøksperson må samtykke i å ikke amme fra og med screening og gjennom hele studieperioden, og i 60 dager etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen.

    15. Kvinnelig forsøksperson må ikke donere egg fra screening og gjennom hele studieperioden, og i 180 dager etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen.

    16. En mannlig forsøksperson med kvinnelige partner(er) i fertil alder må samtykke i å bruke prevensjon fra og med screening og fortsette gjennom hele studieperioden, i minst 120 dager etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.

    17. Mannlige forsøkspersoner må ikke donere sæd fra og med screening og gjennom hele studieperioden og i 120 dager etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.

Eksklusjonskriterier

1. Personer med en av følgende nåværende eller tidligere diagnoser:

1a. AML sekundært til tidligere myeloproliferativt syndrom (MPN)

1b. Akutt promyelocytisk leukemi (APL) og kjernebindingsfaktor (CBF) AML

1c. DNA-skjørhet eller benmargssviktsyndromer (BM).

1d. Blastisk plasmacytoid dendritisk celle neoplasma

1e. Akutt lymfatisk leukemi inkludert tvetydig avstamning 2. Pasienter ≥ 3. behandlingslinje, HSCT anses ikke som en behandlingslinje 3. Pasienter som tidligere er behandlet av AZA som enkeltmiddel for AML er ikke tillatt 4. Personer som tidligere har blitt behandlet med gilteritinib 5 Personer som tidligere har blitt behandlet med oral azacitidin 6. Klinisk aktiv sentralnervesystem (CNS) leukemi 7. Personer som har mottatt mer enn 1 tidligere allogen HSCT 8. Personer som har fått tilbakefall innen 100 dager etter allogen HSCT 9. Tilstedeværelse av grad 2 eller høyere graft-versus-host disease (GVHD), inkludert akutt, kronisk eller overlapping; eller eskalering av terapi for GVHD innen 14 dager før randomisering 10. Pasienten krever behandling med samtidig legemidler som er sterke induktorer av cytokrom P450 (CYP)3A (vedlegg 7) 11. Personen krever behandling med samtidig legemidler som er sterke hemmere eller indusere av P-gp med unntak av legemidler som anses som absolutt essensielle for omsorgen for pasienten (vedlegg 7) 12. Alvorlig leversykdom (f.eks. skrumplever, ikke-alkoholisk steatohepatitt, skleroserende kolangitt eller hyperbilirubinemi) 13. Deltakeren har klinisk signifikant abnormitet i koagulasjonsprofilen, slik som disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC).

14. Person som viser bevis for annen klinisk signifikant ukontrollert systemisk infeksjon som krever terapi (viral, bakteriell eller sopp).

15. Isolert ekstramedullær leukemi tilbakefall 16. Anamnese med annen malignitet i løpet av de siste 3 årene unntatt basalcellekarsinom i huden eller livmorhalsen in situ karsinom 17. Enhver annen alvorlig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som vil sette deltakeren i en uakseptabel risiko eller hindre dem i å gi informert samtykke 18. Alvorlig medisinsk eller mental tilstand som utelukker administrering av protokollbehandlinger 19. personer som er berøvet friheten ved rettslig eller administrativ avgjørelse, personer underlagt et rettsverntiltak (vergemål, kuratorskap, rettsvern), personer under psykiatrisk omsorg 20. Annen komorbiditet som legen vurderer som uforenlig med konvensjonell intensiv kjemoterapi, som må gjennomgås og godkjennes av studiens medisinske monitor før studieregistrering 21. Person med positiv HIV-test (på grunn av potensielle legemiddel-interaksjoner). HIV-testing vil bli utført ved screening, hvis nødvendig i henhold til lokale retningslinjer eller institusjonelle standarder. Person kjent for å være positiv for hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon. Inaktiv hepatittbærerstatus med upåviselig PCR-virusbelastning på antivirale midler (ikke-ekskluderende medisiner) er ikke utelukket 22. Kjent overfølsomhet overfor studiemedisinen 23. Personen har kongestiv hjertesvikt klassifisert som New York Heart Association klasse III og IV med mindre et screening-ekkokardiogram utført innen 3 måneder før studiestart resulterer i en venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon som er ≥ 45 % 24. Person med gjennomsnittlig Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF) > 450 ms ved screening basert på sentral avlesning 25. Person med en historie med lang QT-syndrom ved screening

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Gilteritinib + Azacitidin oral (CC-486)

Gilteritinib 120 mg/dag, PO etter 28 dagers syklus

Azacitidin orale (CC-486) ​​300 mg/dag, PO dag 1 til dag 14, etter 28 dagers syklus
Legemiddel: AzaCITIDine oral tablett
AML-studiebehandling
Andre navn:
  • Onureg
  • CC-486
Legemiddel: Xospata
R/R FLT3-mutert AML standardbehandling
Andre navn:
  • Gilteritinib

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
karakterisere frekvensen av sammensatt fullstendig remisjon (CRc) som den beste responsen på behandlingen i løpet av de første 3 måneders behandling
Tidsramme: fra inkludering til 3 måneders behandling
raten av sammensatt fullstendig remisjon (CRc) [definert ved tillegg av fullstendig remisjon (CR), fullstendig remisjon med ufullstendig hematologisk utvinning (CRi), og fullstendig remisjon med ufullstendig blodplategjenoppretting (CRp)]
fra inkludering til 3 måneders behandling

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
karakterisere CR-hastigheten, CRi-hastigheten, CRp-hastigheten, CRh-hastigheten
Tidsramme: fra inkludering til første 6 måneders behandling
rate av fullstendig remisjon (CR), rate av fullstendig remisjon med ufullstendig hematologisk utvinning (CRi), rate av fullstendig remisjon med ufullstendig blodplategjenoppretting (CRp), rate av fullstendig remisjon med delvis hematologisk utvinning (CRh)
fra inkludering til første 6 måneders behandling
karakterisere forekomst og slektskap av bivirkninger (AE) og prosenten av tidlig død, med kombinasjonen av oral-azacitidin og gilteritinib
Tidsramme: fra inkludering og under behandlingsadministrasjon (median estimert er 6 måneders behandling)
beskrivelse av toksisitet i henhold til CTCAE v4.0, og død
fra inkludering og under behandlingsadministrasjon (median estimert er 6 måneders behandling)

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

French Innovative Leukemia Organisation

Samarbeidspartnere

Acute Leukemia French Association

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

13. januar 2024

Primær fullføring (Antatt)

1. oktober 2026

Studiet fullført (Antatt)

1. oktober 2027

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

28. august 2023

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

28. august 2023

Først lagt ut (Faktiske)

1. september 2023

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

25. mars 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

20. mars 2025

Sist bekreftet

1. mars 2025

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • FILOAML-RR-01 OGILAR
  • 2022-501372-25-00 (Annen identifikator: EU Number)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere