Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Открытое исследование фазы 2 по изучению эффективности и безопасности добавления перорального азацитидина к спасительному лечению гилтеритинибом у субъектов в возрасте ≥18 лет с рецидивирующим/рефрактерным острым миелолейкозом с мутацией FLT3 (OGILAR)

20 марта 2025 г. обновлено: French Innovative Leukemia Organisation

Примерно 30% взрослых пациентов с ОМЛ невосприимчивы к индукционной терапии. Более того, из тех, кто достигает полного выздоровления, примерно у 75% произойдет рецидив. ОМЛ с мутацией FLT3 составляют группу особенно плохого прогноза.

До сих пор не было установленного стандарта для пациентов с рецидивами с мутациями FLT3, и менее 20% достигают полного выздоровления при последующем лечении.

В 3-й фазе исследования ADMIRAL гилтеритиниб вызывал КР более чем у 25% пациентов, получавших 120 мг/день до начала исследования ТГСК. При таком лечении медиана общей выживаемости составила 9,3 месяца, кроме того, гилтеритиниб хорошо переносился в предложенных дозах. Это исследование было разработано для пациентов R/R, для которых было показано, что гилтеритиниб в качестве монотерапии превосходит высоко- и низкоинтенсивную химиотерапию (Perl, NEJM 2019, таблица S4), и пациенты, включенные в это исследование, будут получать это лечение. . Помимо высоко- или низкоинтенсивной химиотерапии, доступны и другие варианты — лучшая поддерживающая машина или другие клинические испытания.

Целью данного исследования является оценка эффективности и безопасности добавления перорального азацитидина к спасительному лечению гилтеритинибом у пациентов в возрасте ≥18 лет с рецидивирующим/рефрактерным острым миелолейкозом с мутацией FLT3.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ОМЛ характеризуется клональной экспансией миелоидных бластов в КМ, периферической крови и экстрамедуллярных тканях, что нарушает нормальный кроветворение. Это гетерогенное заболевание, охватывающее большое количество различных подтипов, которые могут иметь разные клинические проявления и реакцию на лечение. ОМЛ определяется ВОЗ как миелоидное новообразование с 20% и более бластов в периферической крови или КМ.

Внутренняя тандемная дупликация (ITD) в гене FLT3 является одной из наиболее частых мутаций, обнаруживаемых при ОМЛ. FLT3-ITD связан с плохим прогнозом и стал актуальной терапевтической мишенью. FLT3-ITD обычно сохраняется при рецидиве, что позволяет предположить, что клетки, инициирующие ОМЛ FLT3-ITD, являются ключевыми мишенями для длительной ремиссии. FLT3-TKI, разработанные как АТФ-конкурентные ингибиторы, в настоящее время находятся в центре внимания новых стратегий разработки ОМЛ с мутацией FLT3, особенно в сочетании с интенсивной или неинтенсивной химиотерапией при впервые диагностированном (ND) ОМЛ с мутацией FLT3 или в ситуации R/R. . Ингибиторы типа I, включая мидостаурин, гилтеритиниб и креноланиб, обладают активностью против мутаций FLT3-ITD и тирозинкиназного домена (TKD). Ингибиторы типа II, включая сорафениб и кизартиниб, не обладают активностью в отношении мутаций FLT3-TKD. Хотя ингибиторы FLT3 первого поколения, такие как мидостаурин 10 и сорафениб 11, обладают незначительной моноактивной активностью при активном заболевании, они показали многообещающую активность в качестве поддерживающей терапии, особенно после ТГСК с сорафенибом 14. И наоборот, некоторые FLT3-TKI, такие как кизартиниб, креноланиб и гилтеритиниб, обладают моноактивной активностью, которая приводит к полной или почти полной ремиссии, что дает веское обоснование для комбинирования этих препаратов с другими химиотерапевтическими препаратами.

Исследование ADMIRAL фазы 3, также предназначенное для пациентов с ОМЛ с мутацией R/R FLT3, недавно продемонстрировало превосходство гилтеритиниба в качестве монотерапии над контрольной группой лечения, которое было установлено исследователями до рандомизации 2:1 между митоксантроном, этопозидом и цитарабином. ; флударабин, цитарабин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, идарубицин; АЗА или LDAC. Эти схемы признаны приемлемыми стратегиями спасения в этой ситуации, хотя широко используются и другие комбинации, основанные на средних или высоких дозах цитарабина или даже монотерапии цитарабином. В исследовании ADMIRAL ОВ была значительно улучшена в группе гилтеритиниба по сравнению с контрольной группой с ЧСС 0,64 (95% ДИ: 0,49–0,83; р < 0,001). Медиана общей выживаемости составила 9,3 месяца в группе гилтеритиниба и 5,6 месяца в контрольной группе. Показатели CR и CRi составили 21,1% и 25,5% в группе гилтеритиниба по сравнению с 10,5% и 4,8% в стандартной группе 2. Гилтеритиниб в целом хорошо переносился, но был связан с увеличением частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, чаще всего диареи, хотя наблюдалась тошнота. наблюдалось время от времени. Повышение уровня билирубина и трансаминаз можно наблюдать при приеме гилтеритиниба, но обычно оно проходит самостоятельно и носит преходящий характер. Задняя обратимая энцефалопатия и панкреатит наблюдаются редко (<1–2%), но имеют важные побочные эффекты, о которых следует помнить. Эти результаты привели к одобрению монотерапии гилтеритинибом в США и Европе у пациентов с ОМЛ с мутацией R/R FLT3, и теперь это золотой стандарт лечения в такой ситуации. Однако длительная ремиссия при применении гилтеритиниба в качестве монотерапии встречается редко, поскольку различные механизмы резистентности позволяют избежать ОМЛ. Для улучшения этих результатов необходимо разработать инновационные стратегии. В этой связи в настоящее время разрабатываются ассоциации с ИКТ, HMA и другими таргетными методами лечения.

AZA была впервые исследована как цитотоксический агент в 1960-х и 1970-х годах при R/R ОМЛ, и эффект AZA, зависящий от дозы и времени, был очевиден, при этом наблюдались более высокие показатели ремиссии и снижение токсичности у пациентов, получавших более низкие дозы или непрерывную схему инфузии. АЗА

В исследовании QUAZAR использовалась пероральная форма AZA (пероральная AZA), которая не является биоэквивалентной инъекционной AZA, в качестве поддерживающей терапии у пациентов с ОМЛ, находившихся в CR/CRi после ICT 22. Медиана общей выживаемости по результатам рандомизации была значительно дольше при пероральной AZA, чем при пероральном приеме AZA. с плацебо (24,7 мес против 14,8 мес соответственно; р<0,001). Медиана RFS также была значительно дольше при приеме перорального приема AZA, чем при приеме плацебо (10,2 месяца против 4,8 месяца соответственно; p<0,001). Наиболее распространенными НЯ в обеих группах были желудочно-кишечные явления 1 или 2 степени. Распространенными НЯ 3 или 4 степени были нейтропения (у 41% пациентов в группе перорального приема АЗА и у 24% пациентов в группе плацебо) и тромбоцитопения (у 22% и 21% соответственно). Общее качество жизни, связанное со здоровьем, сохранялось во время перорального лечения АЗА. Среди пациентов, у которых исходно был MRD+, у пациентов в группе перорального приема AZA наблюдался более высокий уровень перехода в статус MRD- по сравнению с плацебо: 37% против 19% соответственно. Эти данные свидетельствуют об эффективной противолейкемической терапии, а не только о способности поддерживать стабильную ситуацию. Среди этих пациентов с ответом на MRD 9 из 38 (24%) пациентов в группе перорального приема AZA превратились в MRD-отрицательный результат через > 6 месяцев лечения. , против. только 1 из 22 (5%) пациентов в группе плацебо. Более того, во время 63-го ежегодного собрания ASH Döhner et al. подтвердили, что мутационный статус Oral-AZA, NPM1 и FLT3, цитогенетический риск, а также статус MRD на исходном уровне были независимыми предикторами выживаемости.

На переднем крае исследования LACEWING было рандомизированное исследование фазы 3, в котором сравнивались гилтеритиниб + AZA и AZA для лечения ОМЛ с мутацией ND FLT3 у пациентов, непригодных для ИКТ. В этом исследовании у пациентов с ОМЛ с мутацией ND FLT3, непригодным для ИКТ, гилтеритиниб + AZA приводил к значительно более высоким показателям CRc, но с одинаковой выживаемостью по сравнению с одной AZA. На основании этих результатов независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал прекратить исследование из-за бесполезности, сославшись на то, что результаты вряд ли продемонстрируют статистически значимое увеличение выживаемости. Однако последующая терапия после неудачи AZA, особенно с использованием других схем, включая FLT3-TKI, могла помешать переходу от лучших результатов CRc к лучшим результатам ОВ.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

33

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Учебное резервное копирование контактов

Места учебы

  • Франция
      • Amiens, Франция
        • Еще не набирают
        • Amiens Chu
        • Контакт:
      • Angers, Франция
        • Рекрутинг
        • Angers Chu
        • Контакт:
      • Clamart, Франция
        • Еще не набирают
        • Hôpital d'instruction des armées Percy
        • Контакт:
      • Clermont-Ferrand, Франция
        • Активный, не рекрутирующий
        • CHU Estaing
      • Créteil, Франция
        • Еще не набирают
        • Créteil CHU HENRI MONDOR
        • Контакт:
      • Grenoble, Франция
        • Рекрутинг
        • Grenoble Chu
        • Контакт:
      • Lille, Франция
        • Еще не набирают
        • CHU Lille
        • Контакт:
      • Limoges, Франция
      • Lyon, Франция
        • Еще не набирают
        • Lyon sud CHU
        • Контакт:
      • Marseille, Франция
        • Активный, не рекрутирующий
        • Marseille IPC
      • Nantes, Франция
        • Активный, не рекрутирующий
        • Nantes CHU
      • Nice, Франция
        • Приостановленный
        • Centre Antoine Lacassagne
      • Paris, Франция
        • Еще не набирают
        • Paris saint Louis
        • Контакт:
      • Pessac, Франция
      • Rennes, Франция
        • Еще не набирают
        • Rennes Chu
        • Контакт:
      • Rouen, Франция
        • Еще не набирают
        • Centre de Lutte Contre le Cancer H. Becquerel
        • Контакт:
      • Strasbourg, Франция
        • Еще не набирают
        • ICANS - Institut de Cancerologie de Strasbourg Europe
        • Контакт:
      • Toulouse, Франция
        • Активный, не рекрутирующий
        • Toulouse - IUCT Oncopole - Service d'Hématologie
      • Versailles, Франция
        • Еще не набирают
        • Versailles CH
        • Контакт:
      • vandoeuvre les Nancy, Франция
        • Еще не набирают
        • Nancy Chu
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Подтвержденный диагноз острого миелолейкоза (ОМЛ) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г.
  2. Наличие мутации(й) FLT3 при включении: в случае FLT3-ITD соотношение ITD/wt должно быть > 0,05; в случае FLT3-TKD мутация должна находиться в положении D835 или I836 с VAF > 5% по NGS.
  3. Субъекты должны иметь первичную рефрактерность или рецидив (R/R) к интенсивной химиотерапии 1-й линии (ИКТ) при ОМЛ. Гидроксимочевина разрешена для контроля периферических лейкозных бластов у пациентов с лейкоцитозом.

3а. Первичная рефрактерность определяется как отсутствие CR или CRi после как минимум одного курса ИКТ (включая «7+3», на основе гемтузумаба озогамицина (GO) и CPX-351, включая или не включающего мидостаурин) или двух курсов (максимум 4) AZA. и венетоклакс 3б. Рецидив после первой линии ИКТ при ОМЛ определяется как первый гематологический рецидив с бластами костного мозга >5% после одной линии лечения ОМЛ, включающей как минимум один курс ИКТ (одна линия лечения ОМЛ может включать индукцию, реиндукцию). , консолидация, аллогенная ТГСК и поддержание) 3в. Рецидив после неинтенсивной химиотерапии 1-й линии ОМЛ определяется как первый гематологический рецидив с бластами костного мозга >5% после или во время лечения AZA венетоклаксом, независимо от количества циклов. 4. Интенсивная терапия 1-й линии может включать или не включать предыдущее лечение тирозином. ингибитор киназы (ИТК), за исключением гилтеритиниба.

5. Пациенты, которые никогда не получали азацитидин перорально. 6. Возраст ≥ 18 лет. 7. Адекватная исходная функция органов, определяемая следующими критериями:

  • адекватная функция почек, о чем свидетельствует клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин; рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта или измеряется путем сбора мочи за 24 часа.
  • аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН
  • аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН
  • билирубин ≤ 1,5 × ВГН

  • адекватная сердечная функция с ФВЛЖ ≥45% 8. ECOG < 3 (приложение 1) 9. Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения 10. Пациент пригоден для перорального введения исследуемого препарата. 11. Субъект женского пола имеет право участвовать, если она не беременна и соответствует хотя бы одному из следующих условий: 9a. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как это определено в постменопаузе (определяемой как минимум 1 год без менструаций) до скрининга, или документально подтвержденная хирургическая стерильность (как минимум за 1 месяц до скрининга) 9b. WOCBP соглашается следовать противозачаточному лечению, начиная с скрининга, и продолжать его на протяжении всего периода исследования и в течение как минимум 180 дней после последнего приема исследуемого препарата 12. Пациентка должна быть членом французской системы социального обеспечения (медицинской страховки) 13. Подписанное письменное информированное согласие на исследование 14. Субъекты женского пола должны дать согласие не кормить грудью начиная с момента скрининга и на протяжении всего периода исследования, а также в течение 60 дней после последнего приема исследуемого препарата.

    15. Субъекты-женщины не должны быть донорами яйцеклеток, начиная с скрининга и на протяжении всего периода исследования, а также в течение 180 дней после последнего введения исследуемого препарата.

    16. Субъект мужского пола с партнером(ами) женского пола, способным к деторождению, должен согласиться использовать контрацепцию, начиная с скрининга, и продолжать в течение всего периода исследования, по крайней мере, в течение 120 дней после последнего приема исследуемого препарата.

    17. Субъект мужского пола не должен сдавать сперму, начиная с скрининга, на протяжении всего периода исследования и в течение 120 дней после последнего приема исследуемого препарата.

Критерий исключения

1. Субъекты с любым из следующих текущих или предыдущих диагнозов:

1а. ОМЛ, вторичный по отношению к предшествующему миелопролиферативному синдрому (МПН)

1б. Острый промиелоцитарный лейкоз (APL) и основной связывающий фактор (CBF) ОМЛ

1с. Хрупкость ДНК или синдромы недостаточности костного мозга (КМ).

1д. Бластное плазмоцитоидное новообразование дендритных клеток

1е. Острый лимфобластный лейкоз, включая неопределенную линию 2. Пациенты ≥ 3-й линии лечения, ТГСК не рассматривается как линия лечения 3. Пациенты, ранее получавшие AZA в качестве единственного препарата для лечения ОМЛ, не допускаются 4. Субъекты, которые ранее получали гилтеритиниб 5 Субъекты, ранее получавшие пероральный азацитидин 6. Клинически активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС) 7. Субъекты, ранее получившие более 1 аллогенной ТГСК 8. Субъекты, у которых возник рецидив в течение 100 дней после аллогенной ТГСК 9. Наличие степени тяжести 2 или выше реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), включая острую, хроническую или перекрывающуюся; или эскалация терапии по поводу РТПХ в течение 14 дней до рандомизации 10. Субъекту требуется лечение сопутствующими препаратами, которые являются сильными индукторами цитохрома P450 (CYP)3A (Приложение 7) 11. Субъекту требуется лечение сопутствующими препаратами, которые являются сильными ингибиторами или индукторами P-gp, за исключением препаратов, которые считаются абсолютно необходимыми для ухода за субъектом (Приложение 7). 12. Тяжелое заболевание печени (например, цирроз печени, неалкогольный стеатогепатит, склерозирующий холангит или гипербилирубинемия) 13. У участника наблюдаются клинически значимые нарушения профиля свертывания крови, такие как диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром).

14. Субъект с признаками другой клинически значимой неконтролируемой системной инфекции, требующей лечения (вирусной, бактериальной или грибковой).

15. Изолированный рецидив экстрамедуллярного лейкоза 16. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение последних 3 лет, за исключением базальноклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ 17. Любое другое серьезное заболевание, лабораторные отклонения или психиатрическое заболевание, которые могут подвергнуть участника неприемлемому риску или помешать ему дать информированное согласие 18. Тяжелое медицинское или психическое состояние, препятствующее назначению протокольного лечения 19. лица, лишенные свободы по судебному или административному решению, лица, подлежащие мерам правовой защиты (опека, попечительство, правовая охрана), лица, находящиеся под психиатрической опекой 20. Другое сопутствующее заболевание, которое врач считает несовместимым с традиционной интенсивной химиотерапией, которое должно быть рассмотрено и одобрено медицинским наблюдателем исследования до включения в исследование 21. Субъект с положительным тестом на ВИЧ (из-за потенциального лекарственного взаимодействия). Тестирование на ВИЧ будет проводиться во время скрининга, если это требуется в соответствии с местными правилами или институциональными стандартами. Известно, что у субъекта положительный результат на инфекцию вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV). Не исключен статус неактивного носительства гепатита с неопределяемой ПЦР вирусной нагрузкой на противовирусные препараты (неисключающие препараты) 22. Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату 23. У субъекта застойная сердечная недостаточность, классифицированная как класс III и IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, за исключением случаев, когда скрининговая эхокардиограмма, выполненная в течение 3 месяцев до включения в исследование, приводит к тому, что фракция выброса левого желудочка составляет ≥ 45% 24. Субъект со средним интервалом QT, скорректированным по Фридериции (QTcF) > 450 мс при скрининге на основе центрального показания 25. Субъект с синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе при скрининге

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Гилтеритиниб + азацитидин перорально (CC-486)

Гилтеритиниб 120 мг/день перорально в течение 28 дней цикла

Азацитидин перорально (CC-486) ​​300 мг/день, перорально с 1-го по 14-й день, цикл 28 дней
Лекарство: АзаЦИТИДин пероральная таблетка
Исследуемое лечение ОМЛ
Другие имена:
  • Онурег
  • CC-486
Лекарство: Хоспата
Стандартное лечение ОМЛ с мутацией FLT3 R/R
Другие имена:
  • Гилтеритиниб

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
охарактеризовать частоту полной комбинированной ремиссии (CRc) как лучший ответ на лечение в течение первых 3 месяцев лечения.
Временное ограничение: от включения до 3 месяцев лечения
частота полной ремиссии (CRc) [определяется путем добавления полной ремиссии (CR), полной ремиссии с неполным гематологическим восстановлением (CRi) и полной ремиссии с неполным восстановлением тромбоцитов (CRp)]
от включения до 3 месяцев лечения

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
охарактеризовать скорость CR, скорость CRi, скорость CRp, скорость CRh
Временное ограничение: от включения до первых 6 месяцев лечения
частота полной ремиссии (CR), частота полной ремиссии с неполным гематологическим восстановлением (CRi), частота полной ремиссии с неполным восстановлением тромбоцитов (CRp), частота полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением (CRh)
от включения до первых 6 месяцев лечения
охарактеризовать частоту возникновения и связь нежелательных явлений (НЯ) и процент ранней смерти при применении комбинации перорального азацитидина и гилтеритиниба.
Временное ограничение: с момента включения и во время лечения (медиана составляет 6 месяцев лечения)
описание токсичности согласно CTCAE v4.0 и смерти
с момента включения и во время лечения (медиана составляет 6 месяцев лечения)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

French Innovative Leukemia Organisation

Соавторы

Acute Leukemia French Association

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

13 января 2024 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 октября 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 октября 2027 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

28 августа 2023 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

28 августа 2023 г.

Первый опубликованный (Действительный)

1 сентября 2023 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

25 марта 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

20 марта 2025 г.

Последняя проверка

1 марта 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • FILOAML-RR-01 OGILAR
  • 2022-501372-25-00 (Другой идентификатор: EU Number)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться