Estudio de fase 2, abierto, que investiga la eficacia y seguridad de la adición de azacitidina oral al tratamiento de rescate con gilteritinib en sujetos ≥18 años de edad con leucemia mieloide aguda con mutación FLT3 en recaída o refractaria (OGILAR)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico confirmado de leucemia mieloide aguda (LMA) según la clasificación de 2016 de la organización mundial de la salud (OMS)
2. Presencia de mutación(es) FLT3 en el momento de la inclusión: en el caso de FLT3-ITD, la relación ITD/peso debe ser > 0,05; en caso de FLT3-TKD, la mutación debe estar en la posición D835 o I836 con un VAF > 5% por NGS.
3. Los sujetos deben ser refractarios primarios o recaer (R/R) a la quimioterapia intensiva (TIC) de primera línea para la leucemia mieloide aguda. La hidroxiurea está permitida para el control de blastos leucémicos periféricos en pacientes con leucocitosis.

3a. Refractario primario se define como ninguna RC o RCi después de al menos un ciclo de ICT (incluido "7+3", basado en gemtuzumab ozogamicina (GO) y CPX-351, incluida o no midostaurina) o dos ciclos (máximo 4) de AZA y venetoclax 3b. La recaída después de la TIC de primera línea para la AML se define como la primera recaída hematológica con blastos en la médula ósea >5% después de una línea de tratamiento para la AML que incluye al menos un ciclo de TIC (una línea de tratamiento para la AML puede incluir inducción, reinducción , consolidación, TCMH alogénico y mantenimiento) 3c. La recaída después de la quimioterapia no intensiva de primera línea para la leucemia mieloide aguda se define como la primera recaída hematológica con blastos en la médula ósea >5% después o durante el tratamiento con AZA venetoclax independientemente del número de ciclos 4. El tratamiento intensivo de primera línea puede incluir o no un tratamiento previo con tirosina inhibidor de la quinasa (TKI), excepto gilteritinib.

5. Pacientes que nunca recibieron azacitidina oral 6. Edad ≥ 18 años 7. Función basal adecuada de los órganos definida por los siguientes criterios:

• función renal adecuada demostrada por un aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min; calculado mediante la fórmula de Cockcroft-gault o medido mediante recolección de orina de 24 horas
• aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN
• alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN
• bilirrubina ≤ 1,5 × LSN

• función cardíaca adecuada con FEVI ≥45% 8. ECOG <3 (apéndice 1) 9. Ausencia de condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que puedan obstaculizar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento 10. El paciente es apto para la administración oral del fármaco del estudio. 11. Una mujer es elegible para participar si no está embarazada y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: 9a. No ser una mujer en edad fértil (WOCBP) según se define en posmenopáusica (definida como al menos 1 año sin menstruación) antes de la selección, o documentada como quirúrgicamente estéril (al menos 1 mes antes de la selección) 9b. WOCBP acepta seguir el tratamiento anticonceptivo comenzando en el momento de la selección y continuar durante todo el período del estudio, y durante al menos 180 días después de la administración final del fármaco del estudio 12. El paciente debe estar afiliado a la seguridad social francesa (seguro de salud) 13. Consentimiento informado por escrito firmado para el estudio 14. La mujer debe aceptar no amamantar a partir del momento de la selección y durante todo el período del estudio, y durante los 60 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.

  15. La mujer no debe donar óvulos a partir del momento de la selección y durante todo el período del estudio, y durante 180 días después de la administración final del fármaco del estudio.

  dieciséis. Un sujeto masculino con pareja femenina en edad fértil debe aceptar usar anticonceptivos a partir del momento de la selección y continuar durante todo el período del estudio, durante al menos 120 días después de la administración final del fármaco del estudio.

  17. El sujeto masculino no debe donar esperma a partir del momento de la selección y durante todo el período del estudio y durante 120 días después de la administración final del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión

1. Sujetos con cualquiera de los siguientes diagnósticos actuales o previos:

1a. AML secundaria a síndrome mieloproliferativo (NMP) previo

1b. Leucemia promielocítica aguda (APL) y AML con factor de unión central (CBF)

1c. Síndromes de fragilidad del ADN o insuficiencia de la médula ósea (BM)

1d. Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas

1e. Leucemia linfoblástica aguda que incluye linaje ambiguo 2. Pacientes ≥ 3.ª línea de tratamiento, el TCMH no se considera una línea de tratamiento 3. No se permiten pacientes tratados previamente con AZA como agente único para la AML 4. Sujetos que hayan sido tratados previamente con gilteritinib 5 Sujetos que han sido tratados previamente con azacitidina oral 6. Leucemia del sistema nervioso central (SNC) clínicamente activa 7. Sujetos que han recibido más de 1 TCMH alogénico previo 8. Sujetos que han recaído dentro de los 100 días posteriores al TCMH alogénico 9. Presencia de grado 2 o superior enfermedad de injerto contra huésped (EICH), incluida la aguda, crónica o superpuesta; o aumento del tratamiento para la EICH dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización 10. El sujeto requiere tratamiento con fármacos concomitantes que sean potentes inductores del citocromo P450 (CYP) 3A (Anexo 7) 11. El sujeto requiere tratamiento con fármacos concomitantes que sean inhibidores o inductores potentes de la gp-P con excepción de los fármacos que se consideren absolutamente esenciales para el cuidado del sujeto (Anexo 7) 12. Enfermedad hepática grave (p. ej. cirrosis, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis esclerosante o hiperbilirrubinemia) 13. El participante tiene una anomalía clínicamente significativa del perfil de coagulación, como la coagulación intravascular diseminada (CID).

14. Sujeto que presenta evidencia de otra infección sistémica no controlada clínicamente significativa que requiere terapia (viral, bacteriana o fúngica).

15. Recaída aislada de leucemia extramedular 16. Historia de otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto carcinoma de células basales de piel o carcinoma in situ de cuello uterino 17. Cualquier otra condición médica grave, anomalías de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que pondría al participante en un riesgo inaceptable o le impediría dar su consentimiento informado 18. Condición médica o mental grave que impida la administración de los tratamientos del protocolo 19. personas privadas de libertad por decisión judicial o administrativa, personas sujetas a medida de protección legal (tutela, curaduría, protección judicial), personas bajo atención psiquiátrica 20. Otra comorbilidad que el médico considere incompatible con la quimioterapia intensiva convencional que debe ser revisada y aprobada por el monitor médico del estudio antes de la inscripción al estudio 21. Sujeto con prueba de VIH Positiva (debido a posibles interacciones medicamentosas). Se realizarán pruebas de VIH en el momento de la selección, si así lo requieren las pautas locales o los estándares institucionales. Sujeto que se sabe que es positivo para la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). No se excluye el estado de portador de hepatitis inactivo con carga viral por PCR indetectable con antivirales (medicamentos no excluyentes) 22. Hipersensibilidad conocida al medicamento del estudio 23. El sujeto tiene insuficiencia cardíaca congestiva clasificada como Clase III y IV de la New York Heart Association, a menos que un ecocardiograma de detección realizado dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio dé como resultado una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 45% 24. Sujeto con intervalo QT medio corregido por Fridericia (QTcF) > 450 ms en el momento de la selección según la lectura central 25. Sujeto con antecedentes de síndrome de QT largo en el momento del cribado.