Öppen, fas 2-studie som undersöker effektiviteten och säkerheten av tillägg av oral-azacitidin till räddningsbehandling med Gilteritinib hos försökspersoner ≥18 år med återfall/refraktär FLT3-muterad akut myeloisk leukemi (OGILAR)

Inklusionskriterier:

1. Bekräftad diagnos av akut myeloid leukemi (AML) enligt världshälsoorganisationen (WHO) 2016 klassificering
2. Förekomst av FLT3-mutation(er) vid inkludering: i fallet med FLT3-ITD måste ITD/wt-förhållandet vara > 0,05; i fallet med FLT3-TKD måste mutationen vara i D835- eller I836-position med en VAF > 5 % av NGS.
3. Försökspersonerna måste vara primära refraktära eller återfallande (R/R) till 1:a linjens intensiv kemoterapi (IKT) för AML. Hydroxyurea är tillåtet för kontroll av perifera leukemiblaster hos patienter med leukocytos.

3a. Primär refraktär definieras som ingen CR eller CRi efter minst en kur med IKT (inklusive "7+3", gemtuzumab ozogamycin (GO)-baserad och CPX-351, inklusive eller inte midostaurin) eller två kurer (högst 4) AZA och venetoclax 3b. Återfall efter 1:a linjens ICT för AML definieras som det första hematologiska återfallet med benmärgsblaster >5 % efter en behandlingslinje för AML som inkluderar minst en behandlingskur för AML (en behandlingslinje för AML kan innefatta induktion, återinduktion , konsolidering, allogen HSCT och underhåll) 3c. Återfall efter 1:a linjens icke-intensiv kemoterapi för AML definieras som det första hematologiska återfallet med benmärgsblaster >5 % efter eller under behandling med AZA venetoclax oavsett antal cykler. kinashämmare (TKI) förutom gilteritinib.

5. Patienter som aldrig fått oralt azacitidin 6. Ålder ≥ 18 år 7. Adekvat baslinjeorganfunktion definierad av nedanstående kriterier:

• adekvat njurfunktion som visas genom ett kreatininclearance ≥ 50 ml/min; beräknas med Cockcrofts gaultformel eller mäts med 24-timmars urinuppsamling
• aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × ULN
• alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5× ULN
• bilirubin ≤ 1,5 × ULN

• adekvat hjärtfunktion med LVEF ≥45 % 8. ECOG < 3 (bilaga 1) 9. Frånvaro av några psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat 10. Patienten är lämplig för oral administrering av studieläkemedlet. 11. En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte är gravid och minst ett av följande villkor gäller: 9a. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i postmenopausal (definierad som minst 1 år utan menstruation) före screening, eller dokumenterad som kirurgiskt steril (minst 1 månad före screening) 9b. WOCBP samtycker till att följa preventivmedelsbehandlingen med början vid screening och fortsätta under hela studieperioden och i minst 180 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet 12. Patienten måste vara ansluten till den franska socialförsäkringen (sjukförsäkringen) 13. Undertecknat skriftligt informerat samtycke för studien 14. Kvinnlig försöksperson måste gå med på att inte amma från och med screening och under hela studieperioden och under 60 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.

  15. Kvinnliga försökspersoner får inte donera ägg från och med screening och under hela studieperioden och under 180 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.

  16. En manlig försöksperson med kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att använda preventivmedel från och med screeningen och fortsätta under hela studieperioden, i minst 120 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.

  17. Manliga försökspersoner får inte donera spermier från och med screeningen och under hela studieperioden och under 120 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier

1. Försökspersoner med någon av följande nuvarande eller tidigare diagnoser:

1a. AML sekundärt till tidigare myeloproliferativt syndrom (MPN)

Ib. Akut promyelocytisk leukemi (APL) och core binding factor (CBF) AML

1c. DNA-bräcklighet eller benmärgssviktsyndrom (BM).

1d. Blastisk plasmacytoid dendritisk cellneoplasma

1e. Akut lymfatisk leukemi inklusive tvetydig härstamning 2. Patienter ≥ 3:e behandlingslinjen, HSCT betraktas inte som en behandlingslinje 3. Patienter som tidigare behandlats av AZA som singelmedel för AML är inte tillåtna 4. Patienter som tidigare har behandlats med gilteritinib 5 Patienter som tidigare har behandlats med oral azacitidin 6. Kliniskt aktiv leukemi i centrala nervsystemet (CNS) 7. Försökspersoner som har fått mer än 1 tidigare allogen HSCT 8. Patienter som har återfallit inom 100 dagar efter allogen HSCT 9. Förekomst av grad 2 eller högre transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD), inklusive akut, kronisk eller överlappning; eller upptrappning av behandlingen för GVHD inom 14 dagar före randomisering 10. Personen kräver behandling med samtidiga läkemedel som är starka inducerare av cytokrom P450 (CYP)3A (bilaga 7) 11. Personen kräver behandling med samtidiga läkemedel som är starka hämmare eller inducerare av P-gp med undantag för läkemedel som anses absolut nödvändiga för patientens vård (bilaga 7) 12. Allvarlig leversjukdom (t.ex. cirros, alkoholfri steatohepatit, skleroserande kolangit eller hyperbilirubinemi) 13. Deltagaren har kliniskt signifikanta avvikelser i koagulationsprofilen, såsom disseminerad intravaskulär koagulation (DIC).

14. Patient som uppvisar tecken på annan kliniskt signifikant okontrollerad systemisk infektion som kräver terapi (viral, bakteriell eller svamp).

15. Isolerad extramedullär leukemi återfall 16. Historik av annan malignitet under de senaste 3 åren förutom basalcellscancer i huden eller livmoderhalsen in situ-karcinom 17. Alla andra allvarliga medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som skulle utsätta deltagaren för en oacceptabel risk eller hindra dem från att ge informerat samtycke 18. Allvarligt medicinskt eller psykiskt tillstånd som utesluter administrering av protokollbehandlingar 19. personer som är frihetsberövade genom rättsliga eller administrativa beslut, personer som omfattas av en rättsskyddsåtgärd (förmyndarskap, kuratorskap, rättsskydd), personer under psykiatrisk vård 20. Annan samsjuklighet som läkaren bedömer är oförenlig med konventionell intensiv kemoterapi som måste granskas och godkännas av studieövervakaren innan studieregistrering 21. Försöksperson med positivt HIV-test (på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner). HIV-testning kommer att utföras vid screening, om så krävs enligt lokala riktlinjer eller institutionella standarder. Försöksperson som är känd för att vara positiv för infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). Inaktiv hepatitbärarstatus med odetekterbar PCR-virusbelastning på antivirala medel (icke-exkluderande läkemedel) är inte uteslutna 22. Känd överkänslighet mot studiemedicinen 23. Försökspersonen har kongestiv hjärtsvikt klassificerad som New York Heart Association klass III och IV om inte ett screeningekokardiogram utfört inom 3 månader före studiestart resulterar i en vänsterkammarejektionsfraktion som är ≥ 45 % 24. Försöksperson med medelfridericia-korrigerat QT-intervall (QTcF) > 450 ms vid screening baserat på central avläsning 25. Ämne med en historia av långt QT-syndrom vid screening