Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Åbent fase 2-studie, der undersøger effektiviteten og sikkerheden af ​​tilføjelsen af ​​oral-azacitidin til salvage-behandling med Gilteritinib hos forsøgspersoner ≥18 år med recidiverende/refraktær FLT3-muteret akut myeloid leukæmi (OGILAR)

20. marts 2025 opdateret af: French Innovative Leukemia Organisation

Ca. 30 % af voksne AML-personer er refraktære over for induktionsterapi. Ydermere vil cirka 75% af dem, der opnår CR, få tilbagefald. FLT3-muteret AML omfatter en særlig dårlig prognosegruppe.

Indtil nu var der ingen etableret standard for recidiverende forsøgspersoner med FLT3-mutationer, og mindre end 20 % vil opnå CR ved efterfølgende behandling.

I fase 3-studie ADMIRAL-studiet har gilteritinib resulteret i CRc hos over 25 % af forsøgspersonerne, der fik 120 mg/dag før HSCT-studiet. Med denne behandling er den gennemsnitlige samlede overlevelse på 9,3 måneder, og gilteritinib blev desuden godt tolereret ved de foreslåede doser. Denne undersøgelse er designet til R/R-patienter, for hvilke gilteritinib som enkeltstof har vist sig at være overlegen i forhold til høj- og lavintensiv kemoterapi (Perl, NEJM 2019, Supplement Table S4), og patienter inkluderet i denne undersøgelse vil modtage denne behandling . Ud over høj- eller lavintensiv kemoterapi er andre tilgængelige muligheder bedste støttende bil eller andre kliniske forsøg.

Formålet med denne undersøgelse er at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​tilsætning af oral-azacitidin til redningsbehandling med gilteritinib hos personer ≥18 år med recidiverende/refraktær FLT3-muteret akut myeloid leukæmi

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

AML er karakteriseret ved den klonale ekspansion af myeloide blaster i BM, perifert blod og ekstramedullært væv, hvilket forstyrrer normal hæmatopoiesis. Det er en heterogen sygdom, der omfatter et stort antal tydelige undertyper, der kan have forskellige kliniske præsentationer og reaktioner på behandlingen. AML defineres af WHO som en myeloid neoplasma med 20 % eller flere blaster i det perifere blod eller BM.

Intern tandemduplikation (ITD) i FLT3-genet er en af ​​de hyppigste mutationer, der findes i AML. FLT3-ITD er forbundet med dårlig prognose og er dukket op som et relevant terapeutisk mål. FLT3-ITD bevares normalt ved tilbagefald, hvilket tyder på, at FLT3-ITD AML-initierende celler er nøglemål for langvarig remission. FLT3-TKI, udviklet som ATP-kompetitive hæmmere, er i øjeblikket fokus for nye udviklingsstrategier i FLT3-muteret AML, især i kombination med intensive eller ikke-intensive kemoterapier i nyligt diagnosticeret (ND) FLT3 muteret AML eller i R/R situation . Type I-hæmmere, herunder midostaurin, gilteritinib og crenolanib, har aktivitet mod FLT3-ITD og tyrosinkinasedomæne (TKD) mutationer. Type II-hæmmere, inklusive sorafenib og quizartinib, har ikke aktivitet mod FLT3-TKD-mutationer. Selvom førstegenerations FLT3-hæmmere, såsom midostaurin 10 og sorafenib 11, har marginal enkeltstofaktivitet ved aktiv sygdom, har de vist lovende aktivitet som vedligeholdelsesterapier, især efter HSCT for sorafenib 14. Omvendt har flere FLT3-TKI, såsom quizartinib, crenolanib og gilteritinib, enkeltstofaktivitet, der fører til fuldstændig eller næsten fuldstændig remission, hvilket giver en stærk begrundelse for at kombinere disse midler med andre kemoterapier.

ADMIRAL fase 3-studiet, også designet til R/R FLT3-muterede AML-patienter, viste for nylig overlegenheden af ​​gilteritinib som enkeltstof i forhold til kontrolbehandlingsarmen, hvilket blev bestemt af efterforskere før 2:1 randomisering mellem mitoxantron, etoposid, cytarabin ; fludarabin, cytarabin, granulocytkoloni-stimulerende faktor, idarubicin; AZA eller LDAC. Disse kure er anerkendt som acceptable redningsstrategier i denne situation, selvom andre kombinationer baseret på mellem- eller højdosis cytarabin eller endda enkelt-middel cytarabin også er almindeligt anvendt. I ADMIRAL-studiet var OS signifikant forbedret i gilteritinib-armen sammenlignet med kontrolarmen med HR på 0,64 (95 % CI: 0,49-0,83; p < 0,001). Median OS var 9,3 måneder i gilteritinib-armen og 5,6 måneder i kontrolarmen. CR- og CRi-raterne var 21,1 % og 25,5 % i gilteritinib-armen vs. 10,5 % og 4,8 % i standardarm 2. Gilteritinib var generelt veltolereret, men var forbundet med øget forekomst af GI-bivirkninger, oftest diarré, selvom kvalme har er af og til observeret. Forøgelse af bilirubin og transaminase kan ses med gilteritinib, men er normalt selvopløselig og forbigående. Posterior reversibel encefalopati og pancreatitis er sjældne (<1-2%), men vigtige bivirkninger at være opmærksomme på. Disse resultater førte til godkendelsen af ​​gilteritinib monoterapi i USA og Europa hos patienter med R/R FLT3 muteret AML, og det er nu guldstandardbehandlingen i en sådan situation. Langvarig remission med gilteritinib som enkeltstof er dog ualmindelig, da forskellige resistensmekanismer tillader AML at undslippe. Der skal etableres innovative strategier for at forbedre disse resultater. I den sammenhæng udvikles der i øjeblikket foreninger med IKT, HMA og andre målrettede terapier.

AZA blev første gang undersøgt som et cytotoksisk middel i 1960'erne og 1970'erne i R/R AML, og en dosis- og tidsafhængig effekt af AZA var tydelig, med højere remissionsrater og reduceret toksicitet rapporteret hos patienter, der fik lavere doser eller kontinuerligt infusionsprogram. af AZA

QUAZAR-studiet brugte en oral formulering af AZA (oral-AZA), der ikke er bioækvivalent med injicerbar AZA, som vedligeholdelsesterapi hos patienter med AML, der var i CR/CRi efter ICT 22. Median OS fra randomisering var signifikant længere med oral-AZA end med placebo (henholdsvis 24,7 måneder vs. 14,8 måneder; p<0,001). Median RFS var også signifikant længere med oral-AZA end med placebo (henholdsvis 10,2 måneder vs. 4,8 måneder; p<0,001). Den mest almindelige AE i begge grupper var grad 1 eller 2 GI hændelser. Almindelig grad 3 eller 4 AE var neutropeni (hos 41 % af patienterne i oral-AZA-gruppen og 24 % af patienterne i placebogruppen) og trombocytopeni (hos henholdsvis 22 % og 21 %). Overordnet sundhedsrelateret livskvalitet blev bevaret under oral-AZA-behandling. Blandt dem, der var MRD+ ved baseline, havde patienter i oral-AZA-armen en højere konverteringsrate til MRD-status i forhold til placebo: henholdsvis 37 % versus 19 %. Disse data tyder på en effektiv anti-leukæmisk behandling og ikke kun en evne til at opretholde en stabil situation, blandt disse MRD-respondere konverterede 9 ud af 38 (24%) patienter i oral-AZA-armen til MRD-negativitet efter > 6 måneders behandling , vs. kun 1 ud af 22 (5%) patienter i placebo-armen. Desuden under det 63. ASH årsmøde, Döhner et al. bekræftede, at Oral-AZA, NPM1 og FLT3 mutationsstatus, cytogenetisk risiko samt MRD-status ved baseline var uafhængige forudsigere for overlevelse.

I frontlinjesituationen var LACEWING-studiet et fase 3, randomiseret studie, der sammenlignede gilteritinib+AZA vs. AZA for ND FLT3-muteret AML hos patienter, der ikke var egnede til ICT. I dette forsøg med patienter med ND FLT3-muteret AML, der var uegnet til ICT, førte gilteritinib+AZA til signifikant højere CRc-rater, men lignende OS vs. AZA alene. Baseret på disse resultater anbefalede en uafhængig dataovervågningskomité, at undersøgelsen blev afsluttet på grund af nytteløshed, idet de citerede, at resultaterne sandsynligvis ikke viser en statistisk signifikant stigning i OS. Efterfølgende behandling efter AZA-svigt, især med andre regimer inklusive FLT3-TKI, kunne dog have udelukket overgang af bedre CRc-resultater til bedre OS-resultater

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

33

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

Studiesteder

  • Frankrig
      • Amiens, Frankrig
      • Angers, Frankrig
      • Clamart, Frankrig
      • Clermont-Ferrand, Frankrig
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • Chu Estaing
      • Créteil, Frankrig
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Créteil CHU HENRI MONDOR
        • Kontakt:
      • Grenoble, Frankrig
      • Lille, Frankrig
      • Limoges, Frankrig
      • Lyon, Frankrig
      • Marseille, Frankrig
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • Marseille IPC
      • Nantes, Frankrig
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • Nantes CHU
      • Nice, Frankrig
        • Suspenderet
        • Centre Antoine Lacassagne
      • Paris, Frankrig
      • Pessac, Frankrig
      • Rennes, Frankrig
      • Rouen, Frankrig
      • Strasbourg, Frankrig
        • Ikke rekrutterer endnu
        • ICANS - Institut de Cancerologie de Strasbourg Europe
        • Kontakt:
      • Toulouse, Frankrig
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • Toulouse - IUCT Oncopole - Service d'Hématologie
      • Versailles, Frankrig
      • vandoeuvre les Nancy, Frankrig

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

  • Voksen
  • Ældre voksen

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Bekræftet diagnose af akut myeloid leukæmi (AML) i henhold til verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2016 klassifikation
  2. Tilstedeværelse af FLT3-mutation(er) ved inklusion: i tilfælde af FLT3-ITD skal ITD/wt-forholdet være > 0,05; i tilfælde af FLT3-TKD skal mutationen være i D835- eller I836-position med en VAF > 5 % ved NGS.
  3. Forsøgspersonerne skal være primært refraktære eller recidiverende (R/R) til 1. linje intensiv kemoterapi (IKT) for AML. Hydroxyurea er tilladt til kontrol af perifere leukæmi-blaster hos patienter med leukocytose.

3a. Primær refraktær er defineret som ingen CR eller CRi efter mindst ét ​​forløb med IKT (inklusive "7+3", gemtuzumab ozogamycin (GO)-baseret og CPX-351, inklusive eller ej midostaurin) eller to forløb (maksimalt 4) AZA og venetoklax 3b. Tilbagefald efter 1. linje IKT for AML er defineret som det første hæmatologiske tilbagefald med knoglemarvsblaster >5 % efter én behandlingslinje for AML, der omfatter mindst ét ​​forløb med IKT (én behandlingslinje for AML kan omfatte induktion, re-induktion , konsolidering, allogen HSCT og vedligeholdelse) 3c. Tilbagefald efter 1. linje ikke-intensiv kemoterapi for AML er defineret som det første hæmatologiske tilbagefald med knoglemarvsblaster >5 % efter eller under behandling med AZA venetoclax uanset antal cyklusser 4. 1. linje intensiv behandling kan eller kan ikke omfatte tidligere behandling med tyrosin kinasehæmmer (TKI) undtagen gilteritinib.

5. Patienter, der aldrig fik oral azacitidin 6. Alder ≥ 18 år 7. Tilstrækkelig baseline organfunktion defineret af nedenstående kriterier:

  • tilstrækkelig nyrefunktion som vist ved en kreatininclearance ≥ 50 ml/min; beregnet ved Cockcroft gault-formlen eller målt ved 24-timers urinopsamling
  • aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN
  • bilirubin ≤ 1,5 × ULN

  • tilstrækkelig hjertefunktion med LVEF ≥45% 8. ECOG < 3 (bilag 1) 9. Fravær af psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplan 10. Patienten er egnet til oral administration af undersøgelseslægemidlet. 11. En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, og mindst én af følgende betingelser gælder: 9a. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i postmenopausal (defineret som mindst 1 år uden menstruation) før screening eller dokumenteret som kirurgisk steril (mindst 1 måned før screening) 9b. WOCBP accepterer at følge præventionsbehandlingen begyndende ved screeningen og fortsætte i hele undersøgelsesperioden og i mindst 180 dage efter den endelige administration af forsøgslægemidlet 12. Patienten skal være tilsluttet den franske socialsikring (sygesikring) 13. Underskrevet skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen 14. Kvindelig forsøgsperson skal indvillige i ikke at amme startende ved screening og i hele undersøgelsesperioden og i 60 dage efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.

    15. Kvindelig forsøgsperson må ikke donere æg, begyndende ved screening og i hele undersøgelsesperioden og i 180 dage efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.

    16. En mandlig forsøgsperson med kvindelige partner(e) i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge prævention begyndende ved screeningen og fortsætte gennem hele undersøgelsesperioden i mindst 120 dage efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.

    17. Mandlige forsøgspersoner må ikke donere sæd fra og med screeningen og i hele undersøgelsesperioden og i 120 dage efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.

Eksklusionskriterier

1. Forsøgspersoner med en af ​​følgende nuværende eller tidligere diagnoser:

1a. AML sekundært til tidligere myeloproliferativt syndrom (MPN)

1b. Akut promyelocytisk leukæmi (APL) og core binding factor (CBF) AML

1c. DNA-skrøbelighed eller knoglemarvssvigtsyndromer

1d. Blastisk plasmacytoid dendritisk celle neoplasma

1e. Akut lymfatisk leukæmi inklusive tvetydig afstamning 2. Patienter ≥ 3. behandlingslinje, hvor HSCT ikke betragtes som en behandlingslinje 3. Patienter tidligere behandlet af AZA som enkeltstof mod AML er ikke tilladt 4. Individer, der tidligere er blevet behandlet med gilteritinib 5 Forsøgspersoner, der tidligere er blevet behandlet med oral azacitidin 6. Klinisk aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS) 7. Forsøgspersoner, der har modtaget mere end 1 tidligere allogen HSCT 8. Forsøgspersoner, der har fået tilbagefald inden for 100 dage efter allogen HSCT 9. Tilstedeværelse af grad 2 eller derover graft-versus-host disease (GVHD), inklusive akut, kronisk eller overlapning; eller eskalering af behandling for GVHD inden for 14 dage før randomisering 10. Personen kræver behandling med samtidig medicin, der er stærke inducere af cytochrom P450 (CYP)3A (bilag 7) 11. Forsøgspersonen kræver behandling med samtidig medicin, der er stærke hæmmere eller inducere af P-gp med undtagelse af lægemidler, der anses for at være absolut nødvendige for plejen af ​​forsøgspersonen (bilag 7) 12. Alvorlig leversygdom (f.eks. skrumpelever, ikke-alkoholisk steatohepatitis, skleroserende kolangitis eller hyperbilirubinæmi) 13. Deltageren har klinisk signifikant abnormitet i koagulationsprofilen, såsom dissemineret intravaskulær koagulation (DIC).

14. Person, der udviser tegn på anden klinisk signifikant ukontrolleret systemisk infektion, der kræver terapi (viral, bakteriel eller svampe).

15. Isoleret ekstramedullær leukæmi tilbagefald 16. Anamnese med en anden malignitet inden for de seneste 3 år undtagen basalcellekarcinom i huden eller livmoderhalsen in situ carcinom 17. Enhver anden alvorlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormiteter eller psykiatrisk sygdom, der ville sætte deltageren i en uacceptabel risiko eller forhindre dem i at give informeret samtykke 18. Alvorlig medicinsk eller mental tilstand, der udelukker administration af protokolbehandlinger 19. personer, der er berøvet deres frihed ved retslig eller administrativ afgørelse, personer, der er omfattet af en retsbeskyttelsesforanstaltning (værgemål, kuratorskab, retsbeskyttelse), personer under psykiatrisk behandling 20. Anden komorbiditet, som lægen vurderer er uforenelig med konventionel intensiv kemoterapi, som skal gennemgås og godkendes af undersøgelsens medicinske monitor før undersøgelsesindskrivning 21. Person med positiv HIV-test (på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner). HIV-testning vil blive udført ved screening, hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller institutionelle standarder. Person, der vides at være positiv for hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion. Inaktiv hepatitis-bærerstatus med ikke-detekterbar PCR-virusbelastning på antivirale midler (ikke-eksklusive medicin) er ikke udelukket 22. Kendt overfølsomhed over for undersøgelsesmedicinen 23. Forsøgspersonen har kongestiv hjerteinsufficiens klassificeret som New York Heart Association klasse III og IV, medmindre et screeningekkokardiogram udført inden for 3 måneder før studiestart resulterer i en venstre ventrikulær ejektionsfraktion, der er ≥ 45 % 24. Person med middel Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) > 450 ms ved screening baseret på central aflæsning 25. Person med en historie med lang QT-syndrom ved screening

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Gilteritinib + Azacitidin oral (CC-486)

Gilteritinib 120 mg/dag, PO efter 28 dages cyklus

Azacitidin orale (CC-486) ​​300 mg/dag, PO dag 1 til dag 14, efter 28 dages cyklus
Medicin: AzaCITIDine oral tablet
AML undersøgelsesbehandling
Andre navne:
  • Onureg
  • CC-486
Medicin: Xospata
R/R FLT3-muteret AML standardbehandling
Andre navne:
  • Gilteritinib

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
karakterisere hastigheden af ​​sammensat fuldstændig remission (CRc) som den bedste respons på behandlingen i løbet af de første 3 måneders behandling
Tidsramme: fra inklusion til 3 måneders behandling
hastigheden af ​​sammensat fuldstændig remission (CRc) [defineret ved tilføjelse af fuldstændig remission (CR), fuldstændig remission med ufuldstændig hæmatologisk genopretning (CRi) og fuldstændig remission med ufuldstændig blodpladegendannelse (CRp)]
fra inklusion til 3 måneders behandling

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
karakterisere hastigheden af ​​CR, hastigheden af ​​CRi, hastigheden af ​​CRp, hastigheden af ​​CRh
Tidsramme: fra inklusion til de første 6 måneders behandling
hastighed af fuldstændig remission (CR), hastighed af fuldstændig remission med ufuldstændig hæmatologisk restitution (CRi), hastighed af fuldstændig remission med ufuldstændig blodpladegendannelse (CRp), hastighed af fuldstændig remission med delvis hæmatologisk restitution (CRh)
fra inklusion til de første 6 måneders behandling
karakterisere forekomsten og sammenhængen af ​​bivirkninger (AE) og procenten af ​​tidlig død med kombinationen af ​​oral-azacitidin og gilteritinib
Tidsramme: fra inklusion og under behandlingsadministration (medianen anslået er 6 måneders behandling)
beskrivelse af toksicitet ifølge CTCAE v4.0 og død
fra inklusion og under behandlingsadministration (medianen anslået er 6 måneders behandling)

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

French Innovative Leukemia Organisation

Samarbejdspartnere

Acute Leukemia French Association

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

13. januar 2024

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. oktober 2026

Studieafslutning (Anslået)

1. oktober 2027

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

28. august 2023

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

28. august 2023

Først opslået (Faktiske)

1. september 2023

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

25. marts 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

20. marts 2025

Sidst verificeret

1. marts 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • FILOAML-RR-01 OGILAR
  • 2022-501372-25-00 (Anden identifikator: EU Number)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med AML, voksen

Kliniske forsøg med AzaCITIDine oral tablet

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Angola

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner