Estudo aberto de fase 2 que investiga a eficácia e segurança da adição de azacitidina oral ao tratamento de resgate por Gilteritinibe em indivíduos ≥18 anos de idade com leucemia mieloide aguda com mutação de FLT3 recidivante/refratária (OGILAR)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado de leucemia mieloide aguda (LMA) de acordo com a classificação de 2016 da organização mundial de saúde (OMS)
2. Presença de mutação(ões) FLT3 na inclusão: no caso de FLT3-ITD, a relação ITD/peso deve ser > 0,05; no caso de FLT3-TKD, a mutação deve estar na posição D835 ou I836 com VAF > 5% por NGS.
3. Os indivíduos devem ser refratários primários ou recidivantes (R/R) à quimioterapia intensiva de 1ª linha (ICT) para LMA. A hidroxiureia é permitida para o controle de blastos leucêmicos periféricos em pacientes com leucocitose.

3a. Refratário primário é definido como nenhum CR ou CRi após pelo menos um ciclo de ICT (incluindo "7+3", baseado em gemtuzumabe ozogamicina (GO) e CPX-351, incluindo ou não midostaurina) ou dois ciclos (máximo de 4) de AZA e venetoclax 3b. A recidiva após TIC de 1ª linha para LMA é definida como a primeira recidiva hematológica com blastos na medula óssea> 5% após uma linha de tratamento para LMA que inclui pelo menos um curso de TIC (uma linha de tratamento para LMA pode incluir indução, reindução , consolidação, TCTH alogênico e manutenção) 3c. A recidiva após quimioterapia não intensiva de 1ª linha para LMA é definida como a primeira recidiva hematológica com blastos na medula óssea> 5% após ou durante o tratamento com AZA venetoclax, independentemente do número de ciclos 4. O tratamento intensivo de 1ª linha pode ou não incluir tratamento prévio com tirosina inibidor de quinase (TKI), exceto gilteritinibe.

5. Pacientes que nunca receberam azacitidina oral 6. Idade ≥ 18 anos 7. Função orgânica basal adequada definida pelos critérios abaixo:

• função renal adequada demonstrada por depuração de creatinina ≥ 50 ml/min; calculado pela fórmula de Cockcroft Gault ou medido pela coleta de urina de 24 horas
• aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN
• alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5× LSN
• bilirrubina ≤ 1,5 × LSN

• função cardíaca adequada com FEVE ≥45% 8. ECOG <3 (apêndice 1) 9. Ausência de quaisquer condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que possam dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento 10. O paciente é adequado para administração oral do medicamento em estudo. 11. Uma mulher é elegível para participar se não estiver grávida e se aplicar pelo menos uma das seguintes condições: 9a. Não ser uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido na pós-menopausa (definida como pelo menos 1 ano sem menstruação) antes da triagem, ou documentada como cirurgicamente estéril (pelo menos 1 mês antes da triagem) 9b. WOCBP concorda em seguir o tratamento anticoncepcional começando na triagem e continuar durante todo o período do estudo, e por pelo menos 180 dias após a administração final do medicamento do estudo 12. O paciente deve ser filiado à seguridade social francesa (seguro de saúde) 13. Consentimento informado por escrito assinado para o estudo 14. A mulher deve concordar em não amamentar a partir da triagem e durante todo o período do estudo, e por 60 dias após a administração final do medicamento do estudo.

  15. A mulher não deve doar óvulos a partir da triagem e durante todo o período do estudo, e por 180 dias após a administração final do medicamento do estudo.

  16. Um sujeito do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar deve concordar em usar anticoncepcionais começando na triagem e continuar durante todo o período do estudo, por pelo menos 120 dias após a administração final do medicamento do estudo.

  17. O sujeito do sexo masculino não deve doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 120 dias após a administração final do medicamento do estudo.

Critério de exclusão

1. Indivíduos com qualquer um dos seguintes diagnósticos atuais ou anteriores:

1a. LMA secundária a síndrome mieloproliferativa (NMP) prévia

1b. Leucemia promielocítica aguda (APL) e fator de ligação central (CBF) LMA

1c. Fragilidade do DNA ou síndromes de falha da medula óssea (BM)

1d. Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas

1e. Leucemia linfoblástica aguda incluindo linhagem ambígua 2. Pacientes ≥ 3ª linha de tratamento, sendo o TCTH não considerado como uma linha de tratamento 3. Pacientes previamente tratados com AZA como agente único para LMA não são permitidos 4. Indivíduos que foram previamente tratados com gilteritinibe 5 . Indivíduos que foram previamente tratados com azacitidina oral 6. Leucemia do sistema nervoso central (SNC) clinicamente ativa 7. Indivíduos que receberam mais de 1 TCTH alogênico anterior 8. Indivíduos que tiveram recaída dentro de 100 dias após o TCTH alogênico 9. Presença de Grau 2 ou superior doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD), incluindo aguda, crônica ou sobreposição; ou escalonamento da terapia para GVHD dentro de 14 dias antes da randomização 10. O sujeito requer tratamento com medicamentos concomitantes que são fortes indutores do citocromo P450 (CYP)3A (Anexo 7) 11. O sujeito requer tratamento com medicamentos concomitantes que sejam fortes inibidores ou indutores da P-gp, com exceção de medicamentos que são considerados absolutamente essenciais para o cuidado do sujeito (Anexo 7) 12. Doença hepática grave (por exemplo, cirrose, esteatohepatite não alcoólica, colangite esclerosante ou hiperbilirrubinemia) 13. O participante tem anormalidade clinicamente significativa no perfil de coagulação, como coagulação intravascular disseminada (DIC).

14. Indivíduo exibindo evidência de outra infecção sistêmica não controlada clinicamente significativa que requer terapia (viral, bacteriana ou fúngica).

15. Recidiva de leucemia extramedular isolada 16. História de outra doença maligna nos últimos 3 anos, exceto carcinoma basocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero 17. Qualquer outra condição médica grave, anormalidades laboratoriais ou doença psiquiátrica que colocaria o participante em um risco inaceitável ou o impediria de dar consentimento informado 18. Condição médica ou mental grave que impossibilitasse a administração de tratamentos de protocolo 19. pessoas privadas de liberdade por decisão judicial ou administrativa, pessoas sujeitas a medida de proteção legal (tutela, curatela, proteção jurídica), pessoas sob cuidados psiquiátricos 20. Outra comorbidade que o médico julgar incompatível com a quimioterapia intensiva convencional que deve ser revisada e aprovada pelo monitor médico do estudo antes da inscrição no estudo 21. Sujeito com teste de HIV positivo (devido a potenciais interações medicamentosas). O teste de HIV será realizado na triagem, se exigido pelas diretrizes locais ou padrões institucionais. Indivíduo conhecido como positivo para infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV). Status de portador de hepatite inativo com carga viral PCR indetectável em antivirais (medicamentos não excludentes) não são excluídos 22. Hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo 23. O indivíduo tem insuficiência cardíaca congestiva classificada como Classe III e IV da New York Heart Association, a menos que um ecocardiograma de triagem realizado dentro de 3 meses antes da entrada no estudo resulte em uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45% 24. Indivíduo com intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) médio > 450 ms na triagem com base na leitura central 25. Sujeito com histórico de Síndrome do QT Longo na triagem