Studio di Fase 2 in aperto che valuta l'efficacia e la sicurezza dell'aggiunta di azacitidina orale al trattamento di salvataggio con gilteritinib in soggetti di età ≥ 18 anni affetti da leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria con mutazione FLT3 (OGILAR)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi confermata di leucemia mieloide acuta (LMA) secondo la classificazione 2016 dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS)
2. Presenza di mutazioni FLT3 all'inclusione: in caso di FLT3-ITD, il rapporto ITD/peso deve essere > 0,05; in caso di FLT3-TKD, la mutazione deve essere in posizione D835 o I836 con un VAF > 5% mediante NGS.
3. I soggetti devono essere refrattari o recidivanti (R/R) primari alla chemioterapia intensiva di prima linea (ICT) per la leucemia mieloide acuta. L'idrossiurea è consentita per il controllo dei blasti leucemici periferici nei pazienti con leucocitosi.

3a. Refrattario primario è definito come assenza di CR o CRi dopo almeno un ciclo di ICT (incluso "7+3", a base di gemtuzumab ozogamicina (GO) e CPX-351, inclusa o meno midostaurina) o due cicli (massimo 4) di AZA e venetoclax 3b. La recidiva dopo la prima linea di ICT per la LMA è definita come la prima recidiva ematologica con blasti nel midollo osseo >5% dopo una linea di trattamento per la LMA che includa almeno un ciclo di ICT (una linea di trattamento per la LMA può includere induzione, re-induzione , consolidamento, trapianto allogenico e mantenimento) 3c. La recidiva dopo la chemioterapia non intensiva di prima linea per la leucemia mieloide acuta è definita come la prima recidiva ematologica con blasti nel midollo osseo >5% dopo o durante il trattamento con AZA venetoclax indipendentemente dal numero di cicli 4. Il trattamento intensivo di prima linea può includere o meno un precedente trattamento con tirosina inibitore della chinasi (TKI) eccetto gilteritinib.

5. Pazienti che non hanno mai ricevuto azacitidina orale 6. Età ≥ 18 anni 7. Adeguata funzione d'organo al basale definita dai criteri seguenti:

• adeguata funzionalità renale dimostrata da una clearance della creatinina ≥ 50 ml/min; calcolato con la formula di Cockcroft Gault o misurato mediante raccolta delle urine delle 24 ore
• aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN
• alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5× ULN
• bilirubina ≤ 1,5 × ULN

• adeguata funzione cardiaca con LVEF ≥45% 8. ECOG < 3 (appendice 1) 9. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up 10. Il paziente è idoneo alla somministrazione orale del farmaco in studio. 11. Un soggetto di sesso femminile può partecipare se non è incinta e si applica almeno una delle seguenti condizioni: 9a. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definita in post-menopausa (definita come almeno 1 anno senza mestruazioni) prima dello screening, o documentata come chirurgicamente sterile (almeno 1 mese prima dello screening) 9b. La WOCBP si impegna a seguire il trattamento contraccettivo iniziando allo screening e continuando per tutto il periodo dello studio e per almeno 180 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio 12. Il paziente deve essere affiliato alla previdenza sociale francese (assicurazione sanitaria) 13. Consenso informato scritto firmato per lo studio 14. Il soggetto femminile deve accettare di non allattare al seno a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 60 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.

  15. I soggetti di sesso femminile non devono donare ovuli a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 180 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.

  16. Un soggetto di sesso maschile con partner femminili in età fertile deve accettare di utilizzare la contraccezione a partire dallo screening e continuare per tutto il periodo dello studio, per almeno 120 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.

  17. I soggetti di sesso maschile non devono donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 120 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.

Criteri di esclusione

1. Soggetti con una delle seguenti diagnosi attuali o precedenti:

1a. LMA secondaria a precedente sindrome mieloproliferativa (MPN)

1b. Leucemia promielocitica acuta (APL) e LMA con fattore legante principale (CBF).

1c. Sindromi da fragilità del DNA o da insufficienza del midollo osseo (BM).

1d. Neoplasia blastica delle cellule dendritiche plasmocitoidi

1e. Leucemia linfoblastica acuta incluso lignaggio ambiguo 2. Pazienti ≥ 3a linea di trattamento, HSCT non considerato come linea di trattamento 3. Non sono ammessi pazienti precedentemente trattati con AZA come agente singolo per la leucemia mieloide acuta 4. Soggetti che sono stati precedentemente trattati con gilteritinib 5 Soggetti che sono stati precedentemente trattati con azacitidina orale 6. Leucemia del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attiva 7. Soggetti che hanno ricevuto più di 1 precedente HSCT allogenico 8. Soggetti che hanno avuto una recidiva entro 100 giorni dopo HSCT allogenico 9. Presenza di grado 2 o superiore malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), inclusa la malattia acuta, cronica o sovrapposta; o incremento della terapia per GVHD entro 14 giorni prima della randomizzazione 10. Il soggetto necessita di un trattamento concomitante con farmaci che sono forti induttori del citocromo P450 (CYP)3A (Allegato 7) 11. Il soggetto necessita di un trattamento concomitante con farmaci che sono forti inibitori o induttori della P-gp ad eccezione dei farmaci considerati assolutamente essenziali per la cura del soggetto (Allegato 7) 12. Grave malattia epatica (ad es. cirrosi, steatoepatite non alcolica, colangite sclerosante o iperbilirubinemia) 13. Il partecipante presenta un'anomalia clinicamente significativa del profilo della coagulazione, come la coagulazione intravascolare disseminata (DIC).

14. Soggetto che presenta evidenza di altra infezione sistemica non controllata clinicamente significativa che richiede terapia (virale, batterica o fungina).

15. Recidiva isolata di leucemia extramidollare 16. Storia di un'altra neoplasia maligna negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle o del carcinoma in situ della cervice 17. Qualsiasi altra condizione medica grave, anomalie di laboratorio o malattia psichiatrica che esporrebbe il partecipante a un rischio inaccettabile o gli impedirebbe di fornire il consenso informato 18. Grave condizione medica o mentale che impedisce la somministrazione dei trattamenti del protocollo 19. persone private della libertà con decisione giudiziaria o amministrativa, persone sottoposte a misura di tutela giuridica (tutela, curatela, tutela giuridica), persone sottoposte a cure psichiatriche 20. Altre comorbidità che il medico ritiene incompatibili con la chemioterapia intensiva convenzionale che devono essere esaminate e approvate dal monitor medico dello studio prima dell'arruolamento nello studio 21. Soggetto con test HIV positivo (a causa di potenziali interazioni farmacologiche). Il test HIV verrà eseguito allo screening, se richiesto dalle linee guida locali o dagli standard istituzionali. Soggetto noto per essere positivo all'infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV). Lo stato di portatore di epatite inattivo con carica virale PCR non rilevabile sugli antivirali (farmaci non esclusivi) non è escluso 22. Ipersensibilità nota al farmaco in studio 23. Il soggetto presenta un'insufficienza cardiaca congestizia classificata come Classe III e IV dalla New York Heart Association, a meno che un ecocardiogramma di screening eseguito entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio non risulti in una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45% 24. Soggetto con intervallo QT medio corretto secondo Fridericia (QTcF) > 450 ms allo screening basato sulla lettura centrale 25. Soggetto con storia di sindrome del QT lungo allo screening