Otwarte badanie fazy 2 oceniające skuteczność i bezpieczeństwo dodania gilterytynibu doustnie do leczenia ratunkowego u pacjentów w wieku ≥18 lat z nawrotową/oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową z mutacją FLT3 (OGILAR)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzone rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej (AML) według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2016
2. Obecność mutacji FLT3 przy włączeniu: w przypadku FLT3-ITD stosunek ITD/wt musi wynosić > 0,05; w przypadku FLT3-TKD mutacja musi znajdować się w pozycji D835 lub I836 z VAF > 5% według NGS.
3. Pacjenci muszą być pierwotnie oporni na leczenie lub mieć nawrót (R/R) na intensywną chemioterapię pierwszego rzutu (ICT) w przypadku AML. Hydroksymocznik jest dopuszczony do zwalczania obwodowych blastów białaczkowych u pacjentów z leukocytozą.

3a. Pierwotną oporność definiuje się jako brak CR lub CRi po co najmniej jednym kursie ICT (w tym „7+3”, na bazie gemtuzumabu ozogamycyny (GO) i CPX-351, łącznie z midostauryną lub bez) lub dwóch kursach (maksymalnie 4) AZA i wenetoklaks 3b. Nawrót po pierwszej linii ICT w leczeniu AML definiuje się jako pierwszy nawrót hematologiczny z liczbą blastów w szpiku kostnym > 5% po jednej linii leczenia AML obejmującej co najmniej jeden cykl ICT (jedna linia leczenia AML może obejmować indukcję, reindukcję , konsolidacja, allogeniczny HSCT i utrzymanie) 3c. Nawrót po nieintensywnej chemioterapii pierwszego rzutu w leczeniu AML definiuje się jako pierwszy nawrót hematologiczny z liczbą blastów w szpiku kostnym > 5% po lub w trakcie leczenia AZA wenetoklaksem, niezależnie od liczby cykli. 4. Intensywne leczenie pierwszego rzutu może, ale nie musi, obejmować wcześniejsze leczenie tyrozyną inhibitor kinazy (TKI) z wyjątkiem gilterytynibu.

5. Pacjenci, którzy nigdy nie otrzymywali azacytydyny doustnie 6. Wiek ≥ 18 lat 7. Odpowiednia wyjściowa czynność narządów zdefiniowana na podstawie poniższych kryteriów:

• odpowiednia czynność nerek, o czym świadczy klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min; oblicza się za pomocą wzoru Cockcrofta Gaulta lub mierząc na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu
• aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN
• aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5× GGN
• bilirubina ≤ 1,5 × GGN

• prawidłowa czynność serca przy LVEF ≥45% 8. ECOG < 3 (załącznik 1) 9. Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu kontroli 10. Pacjent nadaje się do doustnego podawania badanego leku. 11. W badaniu może wziąć udział kobieta, jeśli nie jest w ciąży i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków: 9a. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym w rozumieniu definicji stanu pomenopauzalnego (definiowanej jako co najmniej 1 rok bez miesiączki) przed badaniem przesiewowym lub udokumentowanej jako chirurgicznie sterylna (co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym) 9b. WOCBP wyraża zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych począwszy od badania przesiewowego i kontynuowanie ich przez cały okres badania oraz przez co najmniej 180 dni po ostatnim podaniu leku badanego 12. Pacjentka musi być objęta francuskim ubezpieczeniem społecznym (ubezpieczeniem zdrowotnym) 13. Podpisano pisemną świadomą zgodę na badanie 14. Uczestniczka musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz przez 60 dni po ostatnim podaniu badanego leku.

  15. Pacjentce nie wolno oddawać komórek jajowych począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz przez 180 dni po ostatnim podaniu badanego leku.

  16. Uczestnik płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji począwszy od badania przesiewowego i kontynuowanie jej przez cały okres badania, przez co najmniej 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku.

  17. Mężczyzna nie może oddawać nasienia począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz przez 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku.

Kryteria wyłączenia

1. Pacjenci z którąkolwiek z poniższych diagnoz, obecnie lub w przeszłości:

1a. AML wtórna do wcześniejszego zespołu mieloproliferacyjnego (MPN)

1b. Ostra białaczka promielocytowa (APL) i czynnik wiążący rdzeń (CBF) AML

1c. Zespoły łamliwości DNA lub niewydolności szpiku kostnego (BM).

1d. Blastyczny plazmocytoidalny nowotwór komórek dendrytycznych

1e. Ostra białaczka limfoblastyczna o niejednoznacznym pochodzeniu 2. Pacjenci ≥ 3. linii leczenia, HSCT nie jest uwzględniany jako linii leczenia 3. Niedopuszczalni są pacjenci leczeni wcześniej AZA w monoterapii AML 4. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni gilterytynibem 5 Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni doustną azacytydyną 6. Klinicznie czynna białaczka ośrodkowego układu nerwowego (OUN) 7. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 1 allogeniczny HSCT 8. Pacjenci, u których nawrót choroby nastąpił w ciągu 100 dni po allogenicznym HSCT 9. Obecność stopnia 2 lub więcej choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), w tym ostra, przewlekła lub nakładająca się; lub eskalacja terapii GVHD w ciągu 14 dni przed randomizacją 10. Pacjent wymaga jednoczesnego leczenia lekami będącymi silnymi induktorami cytochromu P450 (CYP)3A (Załącznik 7) 11. Pacjent wymaga jednoczesnego leczenia lekami będącymi silnymi inhibitorami lub induktorami P-gp, z wyjątkiem leków uważanych za absolutnie niezbędne w leczeniu pacjenta (Załącznik 7). 12. Ciężka choroba wątroby (np. marskość wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, stwardniające zapalenie dróg żółciowych lub hiperbilirubinemia) 13. U uczestnika występują klinicznie istotne nieprawidłowości w profilu krzepnięcia, takie jak rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC).

14. Pacjent wykazujący oznaki innej klinicznie istotnej, niekontrolowanej infekcji ogólnoustrojowej wymagającej leczenia (wirusowej, bakteryjnej lub grzybiczej).

15. Izolowany nawrót białaczki pozaszpikowej 16. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy 17. Wszelkie inne poważne schorzenia, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroba psychiczna, które narażają uczestnika na niedopuszczalne ryzyko lub uniemożliwiają mu wyrażenie świadomej zgody. 18. Poważny stan medyczny lub psychiczny uniemożliwiający zastosowanie leczenia objętego protokołem. 19. osoby pozbawione wolności decyzją sądową lub administracyjną, osoby objęte środkiem ochrony prawnej (opieka, kuratela, ochrona prawna), osoby objęte opieką psychiatryczną 20. Inne choroby współistniejące, które lekarz uzna za niezgodne z konwencjonalną intensywną chemioterapią, które muszą zostać sprawdzone i zatwierdzone przez monitorującego lekarza badania przed włączeniem do badania 21. Osoba z pozytywnym wynikiem testu na obecność wirusa HIV (ze względu na potencjalne interakcje między lekami). Jeśli jest to wymagane zgodnie z lokalnymi wytycznymi lub standardami instytucjonalnymi, podczas badania przesiewowego zostanie wykonane badanie na obecność wirusa HIV. Wiadomo, że osobnik jest zakażony wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Nie wyklucza się statusu nieaktywnego nosiciela wirusa zapalenia wątroby z niewykrywalnym wiremią PCR na lekach przeciwwirusowych (leki niewykluczające) 22. Znana nadwrażliwość na badany lek 23. Pacjent cierpi na zastoinową niewydolność serca sklasyfikowaną w klasie III i IV według New York Heart Association, chyba że przesiewowe badanie echokardiograficzne wykonane w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania wykaże frakcję wyrzutową lewej komory wynoszącą ≥ 45% 24. Pacjent ze średnim odstępem QT skorygowanym metodą Fridericia (QTcF) > 450 ms podczas badania przesiewowego na podstawie centralnego odczytu 25. Pacjent z zespołem długiego QT w wywiadzie podczas badania przesiewowego