Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Otevřená studie fáze 2 zkoumající účinnost a bezpečnost přidání perorálního azacitidinu k záchranné léčbě gilteritinibem u pacientů ve věku ≥ 18 let s relapsující/refrakterní akutní myeloidní leukémií s mutací FLT3 (OGILAR)

20. března 2025 aktualizováno: French Innovative Leukemia Organisation

Přibližně 30 % dospělých subjektů s AML je refrakterních na indukční terapii. Navíc z těch, kteří dosáhnou CR, přibližně 75 % recidivuje. AML s mutací FLT3 zahrnuje skupinu se zvláště špatnou prognózou.

Až dosud neexistoval žádný zavedený standard pro relabující subjekty s mutacemi FLT3 a méně než 20 % dosáhne CR následnou léčbou.

Ve studii fáze 3 studie ADMIRAL vedl gilteritinib ke vzniku CRc u více než 25 % subjektů užívajících 120 mg/den před studií HSCT. Při této léčbě je medián celkového přežití 9,3 měsíce, dále byl gilteritinib v navrhovaných dávkách dobře tolerován. Tato studie byla navržena pro R/R pacienty, u kterých bylo prokázáno, že gilteritinib jako jediná látka je lepší než vysokointenzivní a nízkointenzivní chemoterapie (Perl, NEJM 2019, Supp Table S4) a pacienti zařazení do této studie dostanou tuto léčbu . Kromě chemoterapie s vysokou nebo nízkou intenzitou jsou dalšími dostupnými možnostmi nejlepší podpůrné auto nebo jiné klinické studie.

Cílem této studie je posoudit účinnost a bezpečnost přidání perorálního azacitidinu k záchranné léčbě gilteritinibem u subjektů ve věku ≥ 18 let s relabující/refrakterní akutní myeloidní leukémií mutovanou FLT3

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

AML je charakterizována klonální expanzí myeloidních blastů v BM, periferní krvi a extramedulárních tkáních, která narušuje normální hematopoézu. Jedná se o heterogenní onemocnění, které zahrnuje velké množství zřetelně podtypů, které mohou mít různé klinické projevy a reakce na léčbu. AML je definována WHO jako myeloidní novotvar s 20 % nebo více blasty v periferní krvi nebo BM.

Interní tandemová duplikace (ITD) v genu FLT3 je jednou z nejčastějších mutací nalezených u AML. FLT3-ITD je spojen se špatnou prognózou a ukázal se jako relevantní terapeutický cíl. FLT3-ITD je obvykle konzervován při relapsu, což naznačuje, že FLT3-ITD buňky iniciující AML jsou klíčovými cíli pro dlouhotrvající remisi. FLT3-TKI, vyvinuté jako ATP-kompetitivní inhibitory, jsou v současné době středem zájmu nových vývojových strategií u FLT3-mutované AML, zejména v kombinaci s intenzivními nebo neintenzivními chemoterapiemi u nově diagnostikované (ND) FLT3 mutované AML nebo v R/R situaci. . Inhibitory typu I, včetně midostaurinu, gilteritinibu a crenolanibu, mají aktivitu proti FLT3-ITD a mutacím tyrosinkinázové domény (TKD). Inhibitory typu II, včetně sorafenibu a quizartinibu, nemají aktivitu proti mutacím FLT3-TKD. I když inhibitory FLT3 první generace, jako je midostaurin 10 a sorafenib 11, mají u aktivního onemocnění marginální aktivitu jednotlivých látek, prokázaly slibnou aktivitu jako udržovací terapie, zejména po HSCT pro sorafenib 14. Naopak, několik FLT3-TKI, jako je quizartinib, crenolanib a gilteritinib, má aktivitu jednoho činidla, která vede k úplné nebo téměř úplné remisi, což poskytuje silný důvod pro kombinaci těchto činidel s jinými chemoterapiemi.

Studie ADMIRAL fáze 3, rovněž navržená pro pacienty s AML s mutací R/R FLT3, nedávno prokázala nadřazenost gilteritinibu jako samostatného léčiva nad kontrolním léčebným ramenem, což bylo stanoveno výzkumníky před randomizací 2:1 mezi mitoxantron, etoposid, cytarabin ; fludarabin, cytarabin, faktor stimulující kolonie granulocytů, idarubicin; AZA nebo LDAC. Tyto režimy jsou v této situaci považovány za přijatelné záchranné strategie, i když jsou široce používány i jiné kombinace založené na středních nebo vysokých dávkách cytarabinu nebo dokonce na cytarabinu s jedním léčivem. Ve studii ADMIRAL bylo OS významně zlepšeno v rameni s gilteritinibem ve srovnání s kontrolním ramenem s HR na 0,64 (95% CI: 0,49-0,83; p < 0,001). Medián OS byl 9,3 měsíce v rameni s gilteritinibem a 5,6 měsíce v kontrolním rameni. Míra CR a CRi byla 21,1 % a 25,5 % v rameni s gilteritinibem oproti 10,5 % a 4,8 % ve standardním rameni 2. Gilteritinib byl obecně dobře tolerován, ale byl spojen se zvýšeným výskytem GI nežádoucích účinků, nejčastěji průjem, i když nauzea byly občas pozorovány. Zvýšení bilirubinu a transamináz lze pozorovat u gilteritinibu, ale obvykle samo odeznívá a je přechodné. Zadní reverzibilní encefalopatie a pankreatitida jsou vzácné (<1-2 %), ale je třeba si je uvědomit o důležitých vedlejších účincích. Tyto výsledky vedly ke schválení monoterapie gilteritinibem v USA a Evropě u pacientů s AML s mutací R/R FLT3, která je nyní v takové situaci zlatým standardem léčby. Dlouhotrvající remise s gilteritinibem jako samostatným lékem jsou však neobvyklé, protože různé mechanismy rezistence umožňují AML uniknout. Pro zlepšení těchto výsledků je třeba vytvořit inovativní strategie. V tomto prostředí se v současné době rozvíjí spojení s ICT, HMA a dalšími cílenými terapiemi.

AZA byla poprvé zkoumána jako cytotoxická látka v 60. a 70. letech 20. století u R/R AML a byl evidentní účinek AZA závislý na dávce a čase, s vyšší mírou remise a sníženou toxicitou hlášenou u pacientů, kteří dostávali nižší dávky nebo kontinuální infuze z AZA

Studie QUAZAR používala perorální formu AZA (orální-AZA), která není bioekvivalentní injekční AZA, jako udržovací léčbu u pacientů s AML, kteří byli v CR/CRi po ICT 22. Medián OS z randomizace byl významně delší u perorální AZA než s placebem (24,7 měsíce vs. 14,8 měsíce, v tomto pořadí; p<0,001). Medián RFS byl také významně delší u perorální AZA než u placeba (10,2 měsíce vs. 4,8 měsíce, v tomto pořadí; p<0,001). Nejčastější AE v obou skupinách byly GI příhody 1. nebo 2. stupně. Častými AE stupně 3 nebo 4 byly neutropenie (u 41 % pacientů ve skupině s perorální AZA a 24 % pacientů ve skupině s placebem) a trombocytopenie (u 22 % a 21 %, v uvedeném pořadí). Celková kvalita života související se zdravím byla zachována během perorální léčby AZA. Mezi těmi, kteří byli MRD+ na počátku, měli pacienti v rameni s perorálním AZA vyšší míru konverze do stavu MRD- ve srovnání s placebem: 37 % oproti 19 %, v tomto pořadí. Tyto údaje naznačují účinnou antileukemickou terapii a nejen schopnost udržovat stabilní situaci, mezi těmito respondenty MRD 9 z 38 (24 %) pacientů v rameni s perorálním AZA přešlo na MRD-negativitu po > 6 měsících léčby , vs. pouze 1 z 22 (5 %) pacientů v rameni s placebem. Navíc během 63. výročního zasedání ASH Döhner a spol. potvrdili, že mutační stav Oral-AZA, NPM1 a FLT3, cytogenetické riziko a také stav MRD na začátku byly nezávislými prediktory přežití.

V situaci v první linii byla studie LACEWING fáze 3, randomizovaná studie srovnávající gilteritinib+AZA vs. AZA pro ND FLT3-mutovanou AML u pacientů nevhodných pro ICT. V této studii u pacientů s ND FLT3 mutovanou AML nevhodnou pro ICT vedl gilteritinib+AZA k významně vyššímu výskytu CRc, ale podobnému OS oproti samotné AZA. Na základě těchto výsledků doporučil nezávislý výbor pro monitorování údajů studii ukončit z důvodu marnosti s odkazem, že výsledky pravděpodobně neprokáží statisticky významný nárůst OS. Následná terapie po selhání AZA, zejména s jiným režimem včetně FLT3-TKI, však mohla zabránit přechodu lepších výsledků CRc k lepším výsledkům OS

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

33

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

  • Francie
      • Amiens, Francie
      • Angers, Francie
      • Clamart, Francie
      • Clermont-Ferrand, Francie
        • Aktivní, ne nábor
        • Chu Estaing
      • Créteil, Francie
        • Zatím nenabíráme
        • Créteil CHU HENRI MONDOR
        • Kontakt:
      • Grenoble, Francie
      • Lille, Francie
      • Limoges, Francie
      • Lyon, Francie
      • Marseille, Francie
        • Aktivní, ne nábor
        • Marseille IPC
      • Nantes, Francie
        • Aktivní, ne nábor
        • Nantes CHU
      • Nice, Francie
        • Pozastaveno
        • Centre Antoine Lacassagne
      • Paris, Francie
      • Pessac, Francie
      • Rennes, Francie
      • Rouen, Francie
      • Strasbourg, Francie
        • Zatím nenabíráme
        • ICANS - Institut de Cancerologie de Strasbourg Europe
        • Kontakt:
      • Toulouse, Francie
        • Aktivní, ne nábor
        • Toulouse - IUCT Oncopole - Service d'Hématologie
      • Versailles, Francie
      • vandoeuvre les Nancy, Francie

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Potvrzená diagnóza akutní myeloidní leukémie (AML) podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) 2016
  2. Přítomnost mutace (mutací) FLT3 při zařazení: v případě FLT3-ITD musí být poměr ITD/hmotnost > 0,05; v případě FLT3-TKD musí být mutace v pozici D835 nebo I836 s VAF > 5 % podle NGS.
  3. Subjekty musí být primárně refrakterní nebo relabující (R/R) na 1. linii intenzivní chemoterapie (ICT) pro AML. Hydroxymočovina je povolena pro kontrolu periferních leukemických blastů u pacientů s leukocytózou.

3a. Primárně refrakterní je definována jako žádná CR nebo CRi po alespoň jednom cyklu ICT (včetně „7+3“, na bázi gemtuzumabu na ozogamycinu (GO) a CPX-351, včetně midostaurinu nebo bez něj) nebo dvou cyklech (maximálně 4) AZA a venetoklax 3b. Relaps po ICT 1. linie pro AML je definován jako první hematologický relaps s blasty kostní dřeně > 5 % po jedné linii léčby AML, která zahrnuje alespoň jeden cyklus ICT (jedna linie léčby AML může zahrnovat indukci, reindukci , konsolidace, alogenní HSCT a údržba) 3c. Relaps po neintenzivní chemoterapii 1. linie pro AML je definován jako první hematologický relaps s blasty kostní dřeně >5 % po nebo během léčby venetoklaxem AZA bez ohledu na počet cyklů 4. Intenzivní léčba 1. linie může, ale nemusí zahrnovat předchozí léčbu tyrosinem inhibitor kinázy (TKI) kromě gilteritinibu.

5. Pacienti, kteří nikdy nedostali perorální azacitidin 6. Věk ≥ 18 let 7. Přiměřená výchozí funkce orgánů definovaná níže uvedenými kritérii:

  • adekvátní renální funkce prokázaná clearance kreatininu ≥ 50 ml/min; vypočítané podle Cockcroftova gaultova vzorce nebo měřené 24hodinovým sběrem moči
  • aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5× ULN
  • bilirubin ≤ 1,5 × ULN

  • adekvátní srdeční funkce s LVEF ≥45 % 8. ECOG < 3 (příloha 1) 9. Absence jakýchkoli psychologických, rodinných, sociologických nebo geografických podmínek, které by mohly bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování 10. Pacient je vhodný pro perorální podávání studovaného léku. 11. Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná a platí alespoň jedna z následujících podmínek: 9a. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v postmenopauzálním období (definováno jako nejméně 1 rok bez menstruace) před screeningem, nebo je zdokumentováno jako chirurgicky sterilní (alespoň 1 měsíc před screeningem) 9b. WOCBP souhlasí s tím, že bude dodržovat antikoncepční léčbu počínaje screeningem a bude pokračovat po celou dobu studie a po dobu nejméně 180 dnů po posledním podání studovaného léku 12. Pacientka musí být členem francouzského sociálního zabezpečení (zdravotního pojištění) 13. Podepsaný písemný informovaný souhlas se studií 14. Žena musí souhlasit s tím, že nebude kojit počínaje screeningem a během období studie a po dobu 60 dnů po posledním podání studovaného léku.

    15. Žena nesmí darovat vajíčka počínaje screeningem a během období studie a po dobu 180 dnů po posledním podání studovaného léku.

    16. Mužský subjekt s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním antikoncepce počínaje screeningem a pokračovat po celou dobu studie po dobu alespoň 120 dnů po posledním podání studovaného léku.

    17. Mužský subjekt nesmí darovat spermie počínaje screeningem a během období studie a po dobu 120 dnů po posledním podání studovaného léku.

Kritéria vyloučení

1. Subjekty s některou z následujících aktuálních nebo předchozích diagnóz:

1a. AML sekundární k předchozímu myeloproliferativnímu syndromu (MPN)

1b. Akutní promyelocytární leukémie (APL) a jádrový vazebný faktor (CBF) AML

1c. Křehkost DNA nebo syndromy selhání kostní dřeně (BM).

1d. Blastický plazmacytoidní novotvar dendritických buněk

1e. Akutní lymfoblastická leukémie včetně nejednoznačné linie 2. Pacienti ≥ 3. linie léčby, HSCT není považována za linii léčby 3. Pacienti dříve léčení AZA jako jediné činidlo pro AML nejsou povoleni 4. Subjekty, které byly dříve léčeny gilteritinibem 5 Subjekty, které byly dříve léčeny perorálním azacitidinem 6. Klinicky aktivní leukémie centrálního nervového systému (CNS) 7. Subjekty, které dříve dostaly více než 1 alogenní HSCT 8. Subjekty, u kterých došlo k relapsu během 100 dnů po alogenní HSCT 9. Přítomnost stupně 2 nebo vyšší reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), včetně akutní, chronické nebo překrývající se; nebo eskalace terapie GVHD během 14 dnů před randomizací 10. Subjekt vyžaduje léčbu souběžnými léky, které jsou silnými induktory cytochromu P450 (CYP)3A (příloha 7) 11. Subjekt vyžaduje léčbu souběžnými léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory P-gp, s výjimkou léků, které jsou považovány za absolutně nezbytné pro péči o pacienta (Příloha 7) 12. Těžké onemocnění jater (např. cirhóza, nealkoholická steatohepatitida, sklerotizující cholangitida nebo hyperbilirubinémie) 13. Účastník má klinicky významnou abnormalitu koagulačního profilu, jako je diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC).

14. Subjekt vykazující známky jiné klinicky významné nekontrolované systémové infekce vyžadující terapii (virové, bakteriální nebo plísňové).

15. Izolovaný relaps extramedulární leukémie 16. Anamnéza jiné malignity v posledních 3 letech kromě bazaliomu kůže nebo cervixu in situ karcinomu 17. Jakýkoli jiný vážný zdravotní stav, laboratorní abnormality nebo psychiatrické onemocnění, které by účastníka vystavilo nepřijatelnému riziku nebo mu bránilo udělit informovaný souhlas 18. Těžký zdravotní nebo duševní stav vylučující podání protokolární léčby 19. osoby zbavené svobody soudním nebo správním rozhodnutím, osoby podléhající opatřením právní ochrany (opatrovnictví, opatrovnictví, právní ochrana), osoby v psychiatrické péči 20. Jiná komorbidita, kterou lékař považuje za neslučitelnou s konvenční intenzivní chemoterapií, kterou musí před zařazením do studie zkontrolovat a schválit lékař studie 21. Subjekt s pozitivním testem na HIV (kvůli potenciálním lékovým interakcím). Testování na HIV bude provedeno při screeningu, pokud to vyžadují místní směrnice nebo institucionální standardy. Subjekt, o kterém je známo, že je pozitivní na infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Stav inaktivního nosiče hepatitidy s nedetekovatelnou virovou zátěží PCR na antivirotika (nevylučující léky) není vyloučen 22. Známá přecitlivělost na studovaný lék 23. Subjekt má městnavé srdeční selhání klasifikované jako třída III a IV New York Heart Association, pokud screeningový echokardiogram provedený během 3 měsíců před vstupem do studie nevede k ejekční frakci levé komory, která je ≥ 45 % 24. Subjekt s průměrným Fridericia-korigovaným QT intervalem (QTcF) > 450 ms při screeningu na základě centrálního čtení 25. Subjekt s anamnézou syndromu dlouhého QT intervalu při screeningu

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Gilteritinib + azacitidin perorálně (CC-486)

Gilteritinib 120 mg/den, po 28denním cyklu

Azacitidin orale (CC-486) ​​300 mg/den, PO 1. až 14. den, v 28denním cyklu
Lék: AzaCITIDine perorální tableta
Léčba studiem AML
Ostatní jména:
  • Onureg
  • CC-486
Lék: Xospata
Standardní léčba AML s mutací R/R FLT3
Ostatní jména:
  • Gilteritinib

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
charakterizovat míru kompozitní kompletní remise (CRc) jako nejlepší odpověď na léčbu během prvních 3 měsíců léčby
Časové okno: od zařazení do 3měsíční léčby
míra složené kompletní remise (CRc) [definovaná přidáním kompletní remise (CR), kompletní remise s neúplným hematologickým zotavením (CRi) a kompletní remise s neúplným obnovením krevních destiček (CRp)]
od zařazení do 3měsíční léčby

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
charakterizujte rychlost CR, rychlost CRi, rychlost CRp, rychlost CRh
Časové okno: od zařazení do prvních 6 měsíců léčby
míra kompletní remise (CR), míra kompletní remise s neúplnou hematologickou obnovou (CRi), míra kompletní remise s neúplnou obnovou krevních destiček (CRp), míra kompletní remise s částečnou hematologickou obnovou (CRh)
od zařazení do prvních 6 měsíců léčby
charakterizovat výskyt a příbuznost nežádoucích účinků (AE) a procento časných úmrtí při kombinaci perorálního azacitidinu a gilteritinibu
Časové okno: od zařazení a během podávání léčby (odhadovaný medián je 6 měsíců léčby)
popis toxicit podle CTCAE v4.0 a smrt
od zařazení a během podávání léčby (odhadovaný medián je 6 měsíců léčby)

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

French Innovative Leukemia Organisation

Spolupracovníci

Acute Leukemia French Association

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

13. ledna 2024

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. října 2026

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. října 2027

Termíny zápisu do studia

První předloženo

28. srpna 2023

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

28. srpna 2023

První zveřejněno (Aktuální)

1. září 2023

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

25. března 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

20. března 2025

Naposledy ověřeno

1. března 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • FILOAML-RR-01 OGILAR
  • 2022-501372-25-00 (Jiný identifikátor: EU Number)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na AML, dospělý

Klinické studie na AzaCITIDine perorální tableta

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Morocco

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit