Offene Phase-2-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Zugabe von oralem Azacitidin zur Salvage-Behandlung durch Gilteritinib bei Patienten ≥ 18 Jahren mit rezidivierter/refraktärer FLT3-mutierter akuter myeloischer Leukämie (OGILAR)

Einschlusskriterien:

1. Bestätigte Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie (AML) gemäß der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016
2. Vorhandensein von FLT3-Mutationen bei Aufnahme: Im Falle von FLT3-ITD muss das Verhältnis ITD/Gewicht > 0,05 sein; Im Falle von FLT3-TKD muss sich die Mutation an der Position D835 oder I836 mit einem VAF von > 5 % nach NGS befinden.
3. Die Probanden müssen primär refraktär oder rezidiviert (R/R) gegenüber einer intensiven Erstlinien-Chemotherapie (ICT) gegen AML sein. Hydroxyharnstoff ist zur Kontrolle peripherer Leukämieblasten bei Patienten mit Leukozytose zugelassen.

3a. Primär refraktär ist definiert als kein CR oder CRi nach mindestens einem ICT-Zyklus (einschließlich „7+3“, Gemtuzumab-Ozogamycin (GO)-basiert und CPX-351, einschließlich Midostaurin oder nicht) oder zwei AZA-Zyklen (maximal 4). und Venetoclax 3b. Ein Rückfall nach Erstlinien-ICT bei AML ist definiert als der erste hämatologische Rückfall mit Knochenmarksblasten >5 % nach einer AML-Behandlungslinie, die mindestens einen ICT-Zyklus umfasst (eine AML-Behandlungslinie kann Induktion und Reinduktion umfassen). , Konsolidierung, allogene HSCT und Erhaltung) 3c. Ein Rückfall nach einer nicht intensiven Erstlinien-Chemotherapie bei AML ist definiert als der erste hämatologische Rückfall mit Knochenmarksblasten > 5 % nach oder während der Behandlung mit AZA Venetoclax, unabhängig von der Anzahl der Zyklen 4. Die Erstlinien-Intensivbehandlung kann eine vorherige Behandlung mit Tyrosin umfassen oder auch nicht Kinase-Inhibitor (TKI) außer Gilteritinib.

5. Patienten, die noch nie orales Azacitidin erhalten haben 6. Alter ≥ 18 Jahre 7. Angemessene Ausgangsorganfunktion, definiert durch die folgenden Kriterien:

• ausreichende Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min; berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN
• Bilirubin ≤ 1,5 × ULN

• ausreichende Herzfunktion mit LVEF ≥45 % 8. ECOG < 3 (Anhang 1) 9. Fehlen jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Bedingungen, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern könnten 10. Der Patient ist für die orale Verabreichung des Studienmedikaments geeignet. 11. Eine weibliche Probandin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: 9a. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in der Postmenopause (definiert als mindestens 1 Jahr ohne Menstruation) vor dem Screening oder dokumentiert als chirurgisch steril (mindestens 1 Monat vor dem Screening) 9b. WOCBP verpflichtet sich, die Verhütungsbehandlung ab dem Screening fortzusetzen und während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments fortzusetzen 12. Der Patient muss der französischen Sozialversicherung (Krankenversicherung) angeschlossen sein 13. Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung für die Studie 14. Die weibliche Testperson muss zustimmen, ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums sowie 60 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zu stillen.

  15. Weibliche Probanden dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums sowie 180 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden.

  16. Ein männlicher Proband mit einer oder mehreren Partnerinnen im gebärfähigen Alter muss zustimmen, ab dem Screening Verhütungsmittel anzuwenden und diese während des gesamten Studienzeitraums fortzusetzen, und zwar für mindestens 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments.

  17. Männliche Probanden dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma spenden.

Ausschlusskriterien

1. Probanden mit einer der folgenden aktuellen oder früheren Diagnosen:

1a. AML als Folge eines früheren myeloproliferativen Syndroms (MPN)

1b. Akute Promyelozytäre Leukämie (APL) und Core-Binding-Factor (CBF) AML

1c. DNA-Brüchigkeit oder Knochenmarksversagenssyndrome

1d. Blastische plasmazytoide dendritische Zellneubildung

1e. Akute lymphoblastische Leukämie einschließlich unklarer Abstammungslinie 2. Patienten ≥ 3. Behandlungslinie, wobei HSCT nicht als Behandlungslinie betrachtet wird 3. Patienten, die zuvor mit AZA als Einzelwirkstoff gegen AML behandelt wurden, sind nicht zugelassen 4. Patienten, die zuvor mit Gilteritinib behandelt wurden 5 . Probanden, die zuvor mit oralem Azacitidin behandelt wurden 6. Klinisch aktive Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS) 7. Probanden, die zuvor mehr als eine allogene HSZT erhalten haben 8. Probanden, die innerhalb von 100 Tagen nach der allogenen HSZT einen Rückfall erlitten haben 9. Vorliegen eines Grades 2 oder höher Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), einschließlich akuter, chronischer oder überlappender Erkrankung; oder Eskalation der Therapie bei GVHD innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung 10. Der Patient muss mit Begleitmedikamenten behandelt werden, die starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP)3A sind (Anhang 7) 11. Der Patient muss mit Begleitmedikamenten behandelt werden, die starke Inhibitoren oder Induktoren von P-gp sind, mit Ausnahme von Medikamenten, die für die Pflege des Patienten als unbedingt notwendig erachtet werden (Anhang 7). 12. Schwere Lebererkrankung (z. B. Leberzirrhose, nichtalkoholische Steatohepatitis, sklerosierende Cholangitis oder Hyperbilirubinämie) 13. Der Teilnehmer weist eine klinisch signifikante Anomalie des Gerinnungsprofils auf, beispielsweise eine disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC).

14. Proband, der Hinweise auf eine andere klinisch signifikante unkontrollierte systemische Infektion aufweist, die eine Therapie erfordert (viral, bakteriell oder pilzbedingt).

15. Isolierter extramedullärer Leukämierückfall 16. Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre, außer Basalzellkarzinom der Haut oder Zervix-in-situ-Karzinom 17. Jeder andere schwerwiegende medizinische Zustand, Laboranomalien oder psychiatrische Erkrankungen, die den Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko aussetzen oder ihn daran hindern würden, seine Einwilligung nach Aufklärung zu geben 18. Schwerer medizinischer oder psychischer Zustand, der die Durchführung von Protokollbehandlungen ausschließt 19. Personen, denen die Freiheit durch gerichtliche oder behördliche Entscheidung entzogen wurde, Personen, die einer Rechtsschutzmaßnahme unterliegen (Vormundschaft, Vormundschaft, Rechtsschutz), Personen in psychiatrischer Behandlung 20. Sonstige Komorbidität, die nach Einschätzung des Arztes mit einer konventionellen intensiven Chemotherapie unvereinbar ist und vor der Studieneinschreibung vom medizinischen Studienmonitor überprüft und genehmigt werden muss 21. Proband mit positivem HIV-Test (aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen). HIV-Tests werden beim Screening durchgeführt, sofern dies gemäß lokalen Richtlinien oder institutionellen Standards erforderlich ist. Person, von der bekannt ist, dass sie positiv auf eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) ist. Inaktiver Hepatitis-Trägerstatus mit nicht nachweisbarer PCR-Viruslast auf Virostatika (nicht ausschließende Medikamente) sind nicht ausgeschlossen 22. Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament 23. Der Proband leidet an Herzinsuffizienz der Klassen III und IV der New York Heart Association, es sei denn, ein Screening-Echokardiogramm, das innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn durchgeführt wurde, ergibt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≥ 45 % 24. Proband mit einem mittleren Fridericia-korrigierten QT-Intervall (QTcF) > 450 ms beim Screening basierend auf dem zentralen Messwert 25. Proband mit einer Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms beim Screening