재발성/불응성 FLT3 변이 급성 골수성 백혈병을 앓고 있는 18세 이상 피험자를 대상으로 길테리티닙 구제 치료에 경구 아자시티딘을 추가하는 것의 유효성 및 안전성을 조사하는 공개 라벨, 2상 연구 (OGILAR)

포함 기준:

1. 세계보건기구(WHO) 2016 분류에 따른 급성골수성백혈병(AML) 진단 확정
2. 포함 시 FLT3-돌연변이의 존재: FLT3-ITD의 경우 ITD/wt 비율은 > 0.05여야 합니다. FLT3-TKD의 경우 돌연변이는 D835 또는 I836 위치에 있어야 하며 VAF는 NGS 기준으로 5% 이상이어야 합니다.
3. 피험자는 AML에 대한 1차 집중 화학요법(ICT)에 일차 불응성 또는 재발성(R/R)이어야 합니다. 백혈구증가증 환자의 말초 백혈병 모세포를 제어하기 위해 수산화요소가 허용됩니다.

3a. 1차 불응성은 ICT("7+3", 젬투주맙 오조가마이신(GO) 기반 및 미도스타우린을 포함하거나 포함하지 않는 CPX-351 포함) 1개 이상의 ICT 과정 또는 AZA의 2개 과정(최대 4) 후에 CR 또는 CRi가 없는 것으로 정의됩니다. 및 베네토클락스 3b. AML에 대한 1차 ICT 후 재발은 적어도 한 가지 ICT 과정을 포함하는 AML에 대한 한 가지 치료 후에 골수 모세포가 5%를 초과하는 첫 번째 혈액학적 재발로 정의됩니다(AML에 대한 한 가지 치료에는 유도, 재유도가 포함될 수 있음). , 강화, 동종 HSCT 및 유지 관리) 3c. AML에 대한 1차 비집중 화학요법 후 재발은 주기 수에 관계없이 AZA 베네토클락스 치료 후 또는 치료 중에 골수 모세포가 5%를 초과하는 첫 번째 혈액학적 재발로 정의됩니다. 4. 1차 집중 치료에는 티로신에 의한 이전 치료가 포함될 수도 있고 포함되지 않을 수도 있습니다. 길테리티닙을 제외한 키나제 억제제(TKI).

5. 경구용 아자시티딘을 투여받은 적이 없는 환자 6. 연령 ≥ 18세 7. 아래 기준에 따라 정의된 적절한 기본 장기 기능:

• 크레아티닌 청소율 ≥ 50 ml/min로 입증된 적절한 신장 기능; Cockcroft 골트 공식으로 계산하거나 24시간 소변 수집으로 측정
• 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) ≤ 2.5 × ULN
• 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 2.5× ULN
• 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN

• LVEF가 45% 이상인 적절한 심장 기능 8. ECOG < 3(부록 1) 9. 잠재적으로 연구 프로토콜 및 추적 관찰 일정 준수를 방해하는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건의 부재 10. 환자는 연구 약물의 경구 투여에 적합합니다. 11. 여성 피험자는 임신하지 않았고 다음 조건 중 하나 이상이 적용되는 경우 참여할 자격이 있습니다: 9a. 스크리닝 전 폐경 후(최소 1년 동안 월경이 없는 것으로 정의됨)로 정의된 가임기(WOCBP) 여성이 아니거나 수술적으로 불임인 것으로 기록된(스크리닝 전 적어도 1개월) 9b. WOCBP는 선별검사부터 시작하여 연구 기간 내내, 그리고 최종 연구 약물 투여 후 최소 180일 동안 피임 치료를 계속하는 데 동의합니다. 12. 환자는 프랑스 사회보장(건강보험)에 가입되어 있어야 합니다. 13. 연구에 대한 서면 동의서에 서명함 14. 여성 피험자는 스크리닝 시점부터 연구 기간 내내, 그리고 최종 연구 약물 투여 후 60일 동안 모유수유를 하지 않는다는 데 동의해야 합니다.

  15. 여성 피험자는 스크리닝 시작부터 연구 기간 내내, 그리고 최종 연구 약물 투여 후 180일 동안 난자를 기증해서는 안 됩니다.

  16. 가임기 여성 파트너가 있는 남성 피험자는 스크리닝 시점부터 피임법을 사용하고 최종 연구 약물 투여 후 최소 120일 동안 연구 기간 내내 계속하는 데 동의해야 합니다.

  17. 남성 피험자는 스크리닝 시작부터 연구 기간 내내, 그리고 최종 연구 약물 투여 후 120일 동안 정자를 기증해서는 안 됩니다.

제외 기준

1. 현재 또는 이전 진단 중 하나에 해당하는 대상자:

1a. 이전 골수 증식 증후군(MPN)에 따른 이차성 AML

1b. 급성 전골수성 백혈병(APL) 및 핵심 결합 인자(CBF) AML

1c. DNA 취약성 또는 골수(BM) 부전 증후군

1d. 아세포 형질세포양 수지상 세포 신생물

1e. 계통이 모호한 급성 림프구성 백혈병 2. 3차 치료 이상인 환자, HSCT는 1차 치료로 간주되지 않음 3. 이전에 AML에 대한 단일 제제로 AZA로 치료받은 환자는 허용되지 않음 4. 이전에 길테리티닙으로 치료받은 대상자 5 이전에 경구용 아자시티딘으로 치료받은 적이 있는 자 6. 임상적으로 활동성인 중추신경계 백혈병 7. 이전에 1회 이상 동종 조혈모세포 이식을 받은 자 8. 동종 조혈모세포 이식 후 100일 이내에 재발한 자 9. 등급 유무 급성, 만성 또는 중복을 포함하는 이식편대숙주병(GVHD) 2 이상; 또는 무작위화 전 14일 이내에 GVHD에 대한 치료의 확대 10. 피험자는 시토크롬 P450(CYP)3A(부속서 7) 11의 강력한 유도제인 병용 약물 치료가 필요합니다. 피험자는 피험자의 치료에 절대적으로 필수적인 것으로 간주되는 약물을 제외하고 P-gp의 강력한 억제제 또는 유도제인 병용 약물 치료가 필요합니다(부속서 7). 12. 중증 간 질환(예: 간경변증, 비알코올성 지방간염, 경화성 담관염 또는 고빌리루빈혈증) 13. 참가자는 파종성 혈관내 응고(DIC)와 같은 응고 프로필에 임상적으로 심각한 이상이 있습니다.

14. 치료가 필요한 기타 임상적으로 유의미한 조절되지 않는 전신 감염(바이러스, 박테리아 또는 진균)의 증거를 보이는 대상.

15. 고립성 골수외 백혈병 재발 16. 지난 3년 이내에 피부의 기저세포암종 또는 자궁경부 상피내암종을 제외한 다른 악성종양의 병력 17. 참가자를 용납할 수 없는 위험에 빠뜨리거나 사전 동의를 제공하지 못하게 하는 기타 심각한 의학적 상태, 실험실 이상 또는 정신 질환 18. 프로토콜 치료의 시행을 방해하는 심각한 의학적 또는 정신적 상태 19. 사법적 또는 행정적 결정에 의해 자유를 박탈당한 자, 법적 보호 조치(후견, 큐레이터, 법적 보호)를 받는 자, 정신과 치료를 받고 있는 자 20. 연구 등록 전에 연구 의료 모니터의 검토 및 승인을 받아야 하는 기존의 집중 화학 요법과 양립할 수 없다고 의사가 판단하는 기타 동반질환. HIV 검사 양성 반응을 보인 피험자(약물간 상호작용 가능성으로 인해) 현지 지침이나 기관 표준에 따라 필요한 경우 선별검사 시 HIV 테스트가 수행됩니다. B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염 양성인 것으로 알려진 대상. 항바이러스제(비배제 약물)에 대한 PCR 바이러스 부하가 검출되지 않는 비활성 간염 보균자 상태는 제외되지 않습니다. 22. 연구 약물에 대해 알려진 과민증 23. 피험자는 연구 시작 전 3개월 이내에 실시한 선별심초음파검사에서 좌심실 박출률이 45% 이상인 경우를 제외하고 뉴욕심장협회 3급 및 4급으로 분류된 울혈성 심부전을 앓고 있습니다24. 중앙 판독값을 기반으로 한 스크리닝에서 평균 Fridericia 보정 QT 간격(QTcF) > 450ms를 가진 피험자 25. 스크리닝 당시 긴 QT 증후군의 병력이 있는 피험자