Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

Étude ouverte de phase 2 évaluant l'efficacité et l'innocuité de l'ajout d'azacitidine orale au traitement de sauvetage par le giltéritinib chez des sujets âgés de ≥ 18 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire mutée par FLT3 (OGILAR)

20 mars 2025 mis à jour par: French Innovative Leukemia Organisation

Environ 30 % des sujets adultes atteints de LMA sont réfractaires au traitement d'induction. De plus, parmi ceux qui obtiennent une RC, environ 75 % rechuteront. Les LAM mutées par FLT3 constituent un groupe de pronostic particulièrement sombre.

Jusqu'à présent, il n'existait aucune norme établie pour les sujets en rechute présentant des mutations FLT3 et moins de 20 % obtiendraient une RC avec un traitement ultérieur.

Dans l'essai de phase 3 ADMIRAL, le giltéritinib a entraîné une CRc chez plus de 25 % des sujets recevant 120 mg/jour avant l'étude HSCT. Avec ce traitement, la survie globale médiane est de 9,3 mois, de plus, le giltéritinib a été bien toléré aux doses proposées. Cette étude a été conçue pour les patients R/R pour lesquels le giltéritinib en monothérapie s'est révélé supérieur à la chimiothérapie de haute et de faible intensité (Perl, NEJM 2019, Supp Tableau S4) et les patients inclus dans cette étude recevront ce traitement. . Au-delà de la chimiothérapie de haute ou de faible intensité, d'autres options disponibles sont la meilleure voiture de soutien ou d'autres essais cliniques.

Le but de cette étude est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'ajout d'azacitidine orale au traitement de sauvetage par giltéritinib chez les sujets ≥ 18 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë mutée par FLT3 récidivante/réfractaire.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La LAM est caractérisée par l'expansion clonale de blastes myéloïdes dans la BM, le sang périphérique et les tissus extramédullaires, ce qui perturbe l'hématopoïèse normale. Il s’agit d’une maladie hétérogène, englobant un grand nombre de sous-types distincts pouvant avoir des présentations cliniques et des réponses au traitement différentes. La LMA est définie par l'OMS comme une tumeur myéloïde comportant 20 % ou plus de blastes dans le sang périphérique ou BM.

La duplication interne en tandem (ITD) du gène FLT3 est l'une des mutations les plus fréquentes trouvées dans la LAM. FLT3-ITD est associé à un mauvais pronostic et est devenu une cible thérapeutique pertinente. FLT3-ITD est généralement conservé en cas de rechute, ce qui suggère que les cellules initiatrices de FLT3-ITD AML sont des cibles clés pour une rémission durable. Les FLT3-TKI, développés en tant qu'inhibiteurs compétitifs de l'ATP, font actuellement l'objet de nouvelles stratégies de développement dans les LAM avec mutation FLT3, notamment en association avec des chimiothérapies intensives ou non intensives dans les LMA avec mutation FLT3 nouvellement diagnostiquées (ND) ou en situation R/R. . Les inhibiteurs de type I, notamment la midostaurine, le giltéritinib et le crénolanib, ont une activité contre les mutations du FLT3-ITD et du domaine tyrosine kinase (TKD). Les inhibiteurs de type II, notamment le sorafenib et le quizartinib, n'ont pas d'activité contre les mutations FLT3-TKD. Bien que les inhibiteurs de FLT3 de première génération, tels que la midostaurine 10 et le sorafenib 11, aient une activité marginale en monothérapie dans la maladie active, ils ont montré une activité prometteuse en tant que thérapies d'entretien, notamment après HSCT pour le sorafenib 14. À l’inverse, plusieurs ITK-FLT3, tels que le quizartinib, le crénolanib et le giltéritinib, ont une activité en monothérapie qui conduit à une rémission complète ou presque complète, ce qui justifie fortement l’association de ces agents avec d’autres chimiothérapies.

L'essai de phase 3 ADMIRAL, également conçu pour les patients atteints de LMA muté par FLT3 R/R, a récemment démontré la supériorité du giltéritinib en monothérapie par rapport au bras de traitement témoin, ce qui a été déterminé par les enquêteurs avant la randomisation 2:1 entre mitoxantrone, étoposide et cytarabine. ; fludarabine, cytarabine, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, idarubicine ; AZA ou LDAC. Ces schémas thérapeutiques sont reconnus comme des stratégies de sauvetage acceptables dans cette situation, bien que d'autres combinaisons basées sur la cytarabine à dose intermédiaire ou élevée, voire sur la cytarabine en monothérapie, soient également largement utilisées. Dans l'essai ADMIRAL, la SG était significativement améliorée dans le bras giltéritinib par rapport au bras témoin avec un HR de 0,64 (IC à 95 % : 0,49-0,83 ; p < 0,001). La SG médiane était de 9,3 mois dans le bras giltéritinib et de 5,6 mois dans le bras témoin. Les taux de RC et d'IRC étaient de 21,1 % et 25,5 % dans le bras giltéritinib contre 10,5 % et 4,8 % dans le bras standard 2. Le giltéritinib était généralement bien toléré mais était associé à une incidence accrue d'effets secondaires gastro-intestinaux, le plus souvent de la diarrhée, bien que des nausées aient été observées. été observés occasionnellement. Une augmentation de la bilirubine et des transaminases peut être observée avec le giltéritinib, mais elle est généralement spontanée et transitoire. L'encéphalopathie postérieure réversible et la pancréatite sont rares (<1-2%) mais il faut être conscient des effets secondaires importants. Ces résultats ont conduit à l'approbation du giltéritinib en monothérapie aux États-Unis et en Europe chez les patients atteints de LMA muté R/R FLT3 et il s'agit désormais du traitement de référence dans une telle situation. Cependant, les rémissions durables avec le giltéritinib en monothérapie sont rares car divers mécanismes de résistance permettent à l'AML de s'échapper. Des stratégies innovantes doivent être établies afin d'améliorer ces résultats. Dans ce contexte, des associations avec les TIC, l'HMA et d'autres thérapies ciblées sont actuellement développées.

L'AZA a été étudié pour la première fois en tant qu'agent cytotoxique dans les années 1960 et 1970 dans la LMA R/R et un effet dépendant de la dose et du temps de l'AZA était évident, avec des taux de rémission plus élevés et une toxicité réduite signalés chez les patients ayant reçu des doses plus faibles ou un programme de perfusion continue. d'AZA

L'essai QUAZAR a utilisé une formulation orale d'AZA (AZA oral) qui n'est pas bioéquivalente à l'AZA injectable, comme traitement d'entretien chez les patients atteints de LAM qui étaient en RC/CRi après ICT 22. La SG médiane issue de la randomisation était significativement plus longue avec l'AZA oral qu'avec l'AZA oral. avec placebo (24,7 mois contre 14,8 mois, respectivement ; p<0,001). La RFS médiane était également significativement plus longue avec l'AZA oral qu'avec le placebo (10,2 mois contre 4,8 mois, respectivement ; p < 0,001). Les EI les plus courants dans les deux groupes étaient des événements gastro-intestinaux de grade 1 ou 2. Les EI courants de grade 3 ou 4 étaient la neutropénie (chez 41 % des patients du groupe oral-AZA et 24 % des patients du groupe placebo) et la thrombocytopénie (chez 22 % et 21 %, respectivement). La qualité de vie globale liée à la santé a été préservée pendant le traitement oral-AZA. Parmi ceux qui étaient MRD+ au départ, les patients du bras oral-AZA présentaient un taux de conversion plus élevé vers le statut MRD- par rapport au placebo : 37 % contre 19 %, respectivement. Ces données suggèrent un traitement anti-leucémique efficace et pas seulement une capacité à maintenir une situation stable. Parmi ces répondeurs au MRD, 9 des 38 (24 %) patients du bras oral-AZA se sont convertis en MRD-négatif après > 6 mois de traitement. , contre. seulement 1 patient sur 22 (5 %) dans le bras placebo. De plus, lors de la 63e réunion annuelle de l'ASH, Döhner et al. ont confirmé que le statut mutationnel Oral-AZA, NPM1 et FLT3, le risque cytogénétique ainsi que le statut MRD au départ étaient des prédicteurs indépendants de survie.

En première ligne, l'étude LACEWING était une étude randomisée de phase 3 comparant giltéritinib + AZA à AZA pour la LAM mutée par ND FLT3 chez des patients inaptes aux TIC. Dans cet essai mené auprès de patients atteints de LAM muté ND FLT3 impropres aux TIC, l'association giltéritinib + AZA a entraîné des taux de CRc significativement plus élevés, mais une SG similaire à celle de l'AZA seul. Sur la base de ces résultats, un comité indépendant de surveillance des données a recommandé l'arrêt de l'étude pour cause de futilité, citant qu'il est peu probable que les résultats démontrent une augmentation statistiquement significative de la SG. Cependant, un traitement ultérieur après un échec de l'AZA, notamment avec un autre schéma thérapeutique incluant FLT3-TKI, aurait pu empêcher la transition de meilleurs résultats de CRc vers de meilleurs résultats de SG.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

33

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • France
      • Amiens, France
      • Angers, France
      • Clamart, France
      • Clermont-Ferrand, France
        • Actif, ne recrute pas
        • CHU Estaing
      • Créteil, France
        • Pas encore de recrutement
        • Créteil CHU HENRI MONDOR
        • Contact:
      • Grenoble, France
      • Lille, France
      • Limoges, France
      • Lyon, France
      • Marseille, France
        • Actif, ne recrute pas
        • Marseille IPC
      • Nantes, France
        • Actif, ne recrute pas
        • Nantes CHU
      • Nice, France
        • Suspendu
        • Centre Antoine Lacassagne
      • Paris, France
      • Pessac, France
      • Rennes, France
      • Rouen, France
      • Strasbourg, France
        • Pas encore de recrutement
        • ICANS - Institut de Cancerologie de Strasbourg Europe
        • Contact:
      • Toulouse, France
        • Actif, ne recrute pas
        • Toulouse - IUCT Oncopole - Service d'Hématologie
      • Versailles, France
      • vandoeuvre les Nancy, France

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Diagnostic confirmé de leucémie myéloïde aiguë (LAM) selon la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)
  2. Présence de mutation(s) FLT3 à l'inclusion : en cas de FLT3-ITD, le rapport ITD/poids doit être > 0,05 ; en cas de FLT3-TKD, la mutation doit être en position D835 ou I836 avec un VAF > 5% par NGS.
  3. Les sujets doivent être primairement réfractaires ou en rechute (R/R) à la chimiothérapie intensive de 1ère intention (TIC) pour la LMA. L'hydroxyurée est autorisée pour le contrôle des blastes leucémiques périphériques chez les patients atteints de leucocytose.

3a. Le réfractaire primaire est défini comme l'absence de RC ou d'IRC après au moins une cure d'ICT (y compris "7+3", à base de gemtuzumab ozogamycine (GO) et CPX-351, incluant ou non la midostaurine) ou deux cures (maximum 4) d'AZA. et vénétoclax 3b. La rechute après une TIC de 1ère intention pour la LMA est définie comme la première rechute hématologique avec des blastes médullaires > 5 % après une ligne de traitement pour la LMA comprenant au moins un traitement par TIC (une ligne de traitement pour la LMA peut inclure l'induction, la réinduction). , consolidation, HSCT allogénique et entretien) 3c. La rechute après une chimiothérapie non intensive de 1ère intention pour la LMA est définie comme la première rechute hématologique avec des blastes médullaires> 5% après ou pendant le traitement par AZA vénétoclax, quel que soit le nombre de cycles. 4. Le traitement intensif de 1ère intention peut ou non inclure un traitement antérieur par tyrosine. inhibiteur de kinase (ITK) à l'exception du giltéritinib.

5. Patients n'ayant jamais reçu d'azacitidine par voie orale 6. Âge ≥ 18 ans 7. Fonction organique de base adéquate définie par les critères ci-dessous :

  • fonction rénale adéquate démontrée par une clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min ; calculé par la formule de Cockcroft Gault ou mesuré par collecte d'urine sur 24 heures
  • aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN
  • alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN
  • bilirubine ≤ 1,5 × LSN

  • fonction cardiaque adéquate avec FEVG ≥45 % 8. ECOG < 3 (annexe 1) 9. Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique entravant potentiellement le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi 10. Le patient est apte à l'administration orale du médicament à l'étude. 11. Un sujet féminin est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte et qu'au moins une des conditions suivantes s'applique : 9a. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie en post-ménopause (définie comme au moins 1 an sans règles) avant le dépistage, ou documentée comme chirurgicalement stérile (au moins 1 mois avant le dépistage) 9b. WOCBP s'engage à suivre le traitement contraceptif dès le dépistage et à le poursuivre tout au long de la période d'étude, et pendant au moins 180 jours après l'administration finale du médicament à l'étude 12. La patiente doit être affiliée à la sécurité sociale française (assurance maladie) 13. Consentement éclairé écrit signé pour l'étude 14. La femme doit accepter de ne pas allaiter dès le dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant 60 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.

    15. Le sujet féminin ne doit pas donner d'ovules à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant 180 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.

    16. Un sujet masculin avec une ou plusieurs partenaires féminines en âge de procréer doit accepter d'utiliser la contraception dès le dépistage et continuer tout au long de la période d'étude, pendant au moins 120 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.

    17. Le sujet masculin ne doit pas donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude et pendant 120 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion

1. Sujets présentant l'un des diagnostics actuels ou antérieurs suivants :

1a. LMA secondaire à un syndrome myéloprolifératif antérieur (MPN)

1b. Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) et LAM du facteur de liaison centrale (CBF)

1c. Syndromes de fragilité de l'ADN ou d'insuffisance médullaire (BM)

1j. Tumeur à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques

1e. Leucémie lymphoblastique aiguë incluant lignée ambiguë 2. Patients ≥ 3ème ligne de traitement, la HSCT n'étant pas considérée comme une ligne de traitement 3. Les patients préalablement traités par AZA en monothérapie pour la LMA ne sont pas autorisés 4. Sujets ayant déjà été traités par giltéritinib 5 Sujets ayant déjà été traités par azacitidine orale 6. Leucémie du système nerveux central (SNC) cliniquement active 7. Sujets ayant déjà reçu plus d'une HSCT allogénique 8. Sujets ayant rechuté dans les 100 jours suivant une HSCT allogénique 9. Présence de grade 2 ou plus maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), y compris aiguë, chronique ou superposée ; ou escalade du traitement pour la GVHD dans les 14 jours précédant la randomisation 10. Le sujet nécessite un traitement avec des médicaments concomitants qui sont de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A (Annexe 7) 11. Le sujet nécessite un traitement concomitant avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs de la P-gp, à l'exception des médicaments considérés comme absolument essentiels aux soins du sujet (Annexe 7). 12. Maladie hépatique grave (par ex. cirrhose, stéatohépatite non alcoolique, cholangite sclérosante ou hyperbilirubinémie) 13. Le participant présente une anomalie cliniquement significative du profil de coagulation, telle qu'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).

14. Sujet présentant des signes d'une autre infection systémique incontrôlée cliniquement significative nécessitant un traitement (viral, bactérien ou fongique).

15. Rechute de leucémie extramédullaire isolée 16. Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années, sauf carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus 17. Toute autre condition médicale grave, anomalies de laboratoire ou maladie psychiatrique qui exposerait le participant à un risque inacceptable ou l'empêcherait de donner son consentement éclairé 18. Condition médicale ou mentale grave empêchant l'administration des traitements du protocole 19. les personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, les personnes faisant l'objet d'une mesure de protection judiciaire (tutelle, curatelle, protection judiciaire), les personnes sous soins psychiatriques 20. Autre comorbidité que le médecin juge incompatible avec la chimiothérapie intensive conventionnelle qui doit être examinée et approuvée par le moniteur médical de l'étude avant l'inscription à l'étude 21. Sujet avec un test VIH positif (en raison d'interactions médicamenteuses potentielles). Le dépistage du VIH sera effectué lors du dépistage, si cela est requis par les directives locales ou les normes institutionnelles. Sujet connu pour être positif au virus de l'hépatite B (VHB) ou au virus de l'hépatite C (VHC). Le statut de porteur d'hépatite inactif avec une charge virale PCR indétectable sur les antiviraux (médicaments non exclusifs) ne sont pas exclus 22. Hypersensibilité connue au médicament à l'étude 23. Le sujet souffre d'insuffisance cardiaque congestive classée dans les classes III et IV de la New York Heart Association, à moins qu'un échocardiogramme de dépistage réalisé dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude ne donne lieu à une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 % 24. Sujet avec un intervalle QT moyen corrigé par Fridericia (QTcF) > 450 ms lors du dépistage basé sur la lecture centrale 25. Sujet ayant des antécédents de syndrome du QT long lors du dépistage

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Giltéritinib + Azacitidine orale (CC-486)

Giltéritinib 120 mg/jour, PO par cycle de 28 jours

Azacitidine orale (CC-486) ​​300 mg/jour, PO du jour 1 au jour 14, par cycle de 28 jours
Médicament: AzaCITIDine Comprimé oral
Traitement de l'étude AML
Autres noms:
  • Onureg
  • CC-486
Médicament: Xospata
Traitement standard AML muté R/R FLT3
Autres noms:
  • Giltéritinib

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
caractériser le taux de rémission complète composite (CRc) comme la meilleure réponse au traitement au cours des 3 premiers mois de traitement
Délai: de l'inclusion à 3 mois de traitement
le taux de rémission complète composite (CRc) [défini par l'ajout d'une rémission complète (RC), d'une rémission complète avec récupération hématologique incomplète (CRi) et d'une rémission complète avec récupération plaquettaire incomplète (CRp)]
de l'inclusion à 3 mois de traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
caractériser le taux de CR, le taux de CRi, le taux de CRp, le taux de CRh
Délai: de l'inclusion aux 6 premiers mois de traitement
taux de rémission complète (RC), taux de rémission complète avec récupération hématologique incomplète (CRi), taux de rémission complète avec récupération plaquettaire incomplète (CRp), taux de rémission complète avec récupération hématologique partielle (CRh)
de l'inclusion aux 6 premiers mois de traitement
caractériser l'incidence et la relation des événements indésirables (EI) et le pourcentage de décès précoces, avec l'association d'azacitidine orale et de giltéritinib
Délai: dès l'inclusion et pendant l'administration du traitement (la durée médiane estimée est de 6 mois de traitement)
description des toxicités selon CTCAE v4.0 et décès
dès l'inclusion et pendant l'administration du traitement (la durée médiane estimée est de 6 mois de traitement)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

French Innovative Leukemia Organisation

Collaborateurs

Acute Leukemia French Association

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

13 janvier 2024

Achèvement primaire (Estimé)

1 octobre 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 octobre 2027

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 août 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 août 2023

Première publication (Réel)

1 septembre 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

25 mars 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

20 mars 2025

Dernière vérification

1 mars 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • FILOAML-RR-01 OGILAR
  • 2022-501372-25-00 (Autre identifiant: EU Number)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

S'abonner