DLBCL の一次治療を最適化するために暫定 FDG PET と ctDNA を組み込んだ応答適応型アプローチにおけるグロフィタマブの実現可能性試験 (GRAIL) (GRAIL)

包含基準:

1. 資格のある研究者による全用量のPola-R-CHPによる治療およびグロフィタマブによる治療の可能性があるとみなされる18歳以上の男性および女性。
2. WHO 201613 または WHO 202254 分類に基づく DLBCL および変異体の組織学的診断（DLBCL 非臓器特異的（NOS）、胚中心 B 細胞型、活性化 B 細胞型、T 細胞/組織球に富む大型 B 細胞を含む）リンパ腫、エプスタイン・バーウイルス (EBV) + DLBCL、原発性縦隔/胸腺大細胞型 B 細胞リンパ腫、骨髄細胞腫癌遺伝子 (MYC) および B 細胞リンパ腫 2 (BCL2) および/または B 細胞リンパ腫を伴う高悪性度 B 細胞リンパ腫6 (BCL6) 再配列、高悪性度 B 細胞リンパ腫 NOS。これまで未治療の緩徐進行性リンパ腫から形質転換したリンパ腫を含む。
3. 以下の例外を除いて未治療の DLBCL: (a) 緩和のための以前の放射線療法 (局所的ではない)、(b) 最大 7 日間のコルチコステロイド (プレドニゾン 100mg/日相当)。
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0、1、または 2。
5. 少なくとも 1 つの放射線学的に測定可能な節または節外腫瘤の存在。 測定可能な結節塊の最長直径は 1.5 cm 以上でなければなりません。 測定可能な節外腫瘤は最長直径 ≥1.0 cm でなければなりません。16
6. 心臓多重ゲート収集（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）で測定された左心室駆出率（LVEF）≧50％
7. 性的に活動的な妊娠可能性のある女性（WOCBP）は、治療中および最後の投与またはプロトコール治療後 18 か月までは非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。 性的に活動的な男性は、治療中およびプロトコール治療の最後の投与後最大 6 か月間、非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。 男性は禁欲を続ける（異性間性交を控える）かコンドームを使用することへの同意、および精子提供を控えることへの同意を必要とする。 定期的な禁欲や離脱は避妊方法として認められません。 妊孕性温存の選択肢について話し合う必要があります。 非常に効果的な避妊方法の例には、禁欲を続ける（つまり、異性間性交を控える）という合意、両側卵管結紮、男性の不妊手術、排卵を阻害するホルモン避妊薬の確立された適切な使用、ホルモンを放出する子宮内器具、および銅製の子宮内器具が含まれます。
8. この研究で必要なすべての評価と手順に喜んで参加できる。
9. 理解する能力と、書面によるインフォームドコンセントに署名する意欲。 研究固有の手順を実行する前に、患者または法的に認められる代理人によって署名済みのインフォームドコンセントを取得する必要があります。

除外基準:

1. 中枢神経系（CNS）リンパ腫の現在/過去の病歴。
2. アントラサイクリン、リツキシマブ、または分化クラスター 3 (CD3) 標的二重特異性抗体への以前の曝露。
3. -適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚癌、非浸潤子宮頸癌、または被験者が2年以上無病であるか生存を制限しない他の癌を除く、既往悪性腫瘍（または積極的な治療を必要とするその他の悪性腫瘍） 5年未満まで。 早期乳がんまたは前立腺がんに対して補助ホルモン療法を受けている被験者が対象となります。
4. ニューヨーク心臓協会のクラスIIIまたはIVの心疾患、または客観的評価クラスCまたはD、過去6か月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈、または不安定な狭心症などの重度または広範な心血管疾患。 スクリーニング中に無症候性の心房細動が管理されている被験者は、研究に登録できます。
5. 糖尿病、関連する肺疾患の病歴（気管支けいれん、閉塞性肺疾患）、既知の自己免疫疾患など、プロトコールの遵守または結果の解釈に影響を与える可能性のある、制御されていない重大な付随疾患の証拠。
6. 血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の病歴が既知または疑われる患者
7. 調査官の判断によると、スクリーニング前12か月以内の違法薬物またはアルコール乱用の履歴。
8. 既知の活動性感染、または潜在性感染の再活性化（細菌性、ウイルス性（EBV、サイトメガロウイルス（CMV）、B型肝炎、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）を含むがこれらに限定されない）、真菌、マイコバクテリア、その他の感染症） -病原体（爪床の真菌感染症を除く）、または入院またはIV抗生物質による治療（IV抗生物質の場合、これは抗生物質治療の最後のコースの完了に関係します）を必要とする重大な感染エピソードが投与後4週間以内に発生した場合。 スクリーニング時に HIV 検査が陽性となった個人は、抗レトロウイルス療法で安定しており、分化クラスター 4 (CD4) 数が 200/μL 以上で、ウイルス量が検出不能である場合に限り、対象となります。 HIV 陽性患者は、治験治療を受けている間、地域/施設の基準に従ってモニタリングされる必要があります。
9. -研究薬（グロフィタマブおよびPola-R-CHPの個々の成分）に対する薬物特異的過敏症またはアナフィラキシーの既知の病歴（モノクローナル抗体に対するグレードIII以上のアレルギー反応を含む）。
10. マウスタンパク質、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞タンパク質、またはリツキシマブの任意の成分に対する既知のI型過敏症またはアナフィラキシー反応
11. -脳卒中、てんかん、CNS血管炎、または神経変性疾患などのCNS疾患の現在の病歴。 脳卒中の病歴があり、過去2年以内に脳卒中または一過性脳虚血発作を経験しておらず、治験責任医師の判断で神経学的欠損が残存していない患者の参加が認められる。

12. 治療によって十分にコントロールできない活動性自己免疫疾患:

    • 安定用量の甲状腺補充ホルモンを投与されている自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある参加者は参加資格がある可能性があります。 1型糖尿病がコントロールされており、インスリン療法を受けている参加者は研究の参加資格がある。
    • インスリン療法を受けており、コントロールされている1型糖尿病患者が研究の対象となる。
    • 皮膚症状を伴う活動性の自己免疫疾患を有する参加者は研究の対象となります。
    • 自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に伴う血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、糸球体腎炎の既往歴のある参加者は除外されます。
    • 免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、筋炎、関節リウマチ、血管炎、またはその他の自己免疫疾患の既往歴のある参加者は、過去12か月以内に全身療法を必要としていない場合を除き、除外されます。
13. -治験薬の初回投与後4週間以内に大規模な外科的処置を行った患者。 注: 被験者が大手術を受けた場合、治験薬の初回投与前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復していなければなりません。
14. -サイクル1/1日目の治験治療注入前の4週間以内の弱毒生ワクチンの投与、または治験中にそのような生弱毒ワクチンが必要になることが予想される。 研究中および参加者のB細胞が回復するまで、生ワクチンの接種は禁止されています。 注：インフルエンザワクチン接種はインフルエンザの流行期にのみ受けてください。 参加者は、治験治療期間中いかなる時点においても、弱毒化生インフルエンザワクチン（FluMistなど）を受けてはなりません。
15. 以下を含む禁止された治療法の使用。治験薬または無認可/未承認の薬剤。生物学的製剤（例：ベバシズマブ、エルロチニブ）。免疫療法/放射線免疫療法;放射線療法（スポンサーと相談した後の、骨痛または軟部組織病変に対する限定的緩和放射線療法を除く）。化学療法（プロトコルごとの Pola-R-CHP は別として）;ホルモン療法（避妊薬、ホルモン補充療法、酢酸メゲストロールを除く）。ステロイドの慢性使用（吸入、局所または全身）
16. B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の検査結果が陽性 (血清学的 B 表面抗原 [HBsAg] 陽性と定義される)。 潜在性または以前の HBV 感染症（HBs 抗原陰性および B 型肝炎コア抗体 [HBcAb] 陽性と定義される）を持つ患者は、HBV DNA が検出できない場合に含めることができます。ただし、各サイクルの 1 日目および 3 か月ごとに DNA 検査を受ける意思があることが条件となります。研究治療および適切な抗ウイルス療法の最後のサイクル後、少なくとも 12 か月間。
17. C型肝炎ウイルス（HCV）抗体の検査結果が陽性。 HCV 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV RNA が陰性の場合にのみ適格となります。
18. 絶対好中球数（ANC）<1.0 x109/L（リンパ腫による骨髄病変のある被験者は、ANCに関係なく適格です）。
19. ヘモグロビン (Hgb) ≤ 9 g/dL
20. 血小板 <50 x109/L (リンパ腫による骨髄病変のある被験者は、血小板数に関係なく対象となります)
21. 血清総ビリルビンが正常の上限の 2 倍を超え（またはギルバート病またはリンパ腫による肝臓病変の場合は 3 倍未満）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常の上限の 3 倍を超え（または >5 倍）リンパ腫による肝臓への関与が記録された回数）
22. クレアチニンクリアランス <30 mL/分。
23. プロトロンビン時間 (PT)/国際正規化比 (INR) が抗凝固剤非存在下で正常上限の 2 倍を超える、または部分トロンボプラスチン時間 (PTT) が抗凝固剤非存在下で正常上限の 2 倍を超える。
24. -授乳中または妊娠中、または研究期間中、またはPola-R-CHPの最終投与後12か月以内、トシリズマブの最終投与後3か月以内（該当する場合）、またはグロフィタマブの最終投与後2か月以内に妊娠を計画している。 WOCBP では、治療開始の最大 7 日前に血清妊娠検査を実施する必要があり、陰性結果は採用前に文書化する必要があります。
25. 別の治療臨床試験への同時参加。
26. 他の病気、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床所見
27. 治験薬の使用が禁忌となる疾患または状態の合理的な疑いを与える臨床検査所見。
28. 臨床検査による現在のグレード> 1の末梢神経障害、またはシャルコー・マリー・トゥース病の脱髄型。
29. 進行性多巣性白質脳症の既知の病歴。
30. -登録前7日以内の重症急性呼吸器症候群（SARS-CoV-2）検査陽性。 迅速な抗原検査の結果も許容されます。
31. 既知または疑いのある慢性活動性エプスタイン・バーウイルス感染症。