Teste de viabilidade de glofitamabe em uma abordagem de resposta adaptada incorporando FDG PET provisório e ctDNA para otimizar a terapia primária de DLBCL (GRAIL) (GRAIL)

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade considerados elegíveis para tratamento com dose completa de Pola-R-CHP e possível tratamento com glofitamab pelo investigador qualificado.
2. Diagnóstico histológico de DLBCL e variantes de acordo com a classificação WHO 201613 ou WHO 202254, incluindo DLBCL não específico de órgão (NOS), tipo de células B do centro germinativo, tipo de células B ativadas, células B grandes ricas em células T/histiócitos linfoma, vírus Epstein-Barr (EBV) + DLBCL, linfoma primário de células B grandes do mediastino/tímico, linfoma de células B de alto grau com oncogene de mielocitomatose (MYC) e linfoma de células B 2 (BCL2) e/ou linfoma de células B 6 (BCL6), linfoma de células B de alto grau NOS incluindo linfomas transformados de linfomas indolentes não tratados anteriormente.
3. DLBCL não tratado anteriormente com as seguintes exceções: (a) radioterapia prévia para paliação (não localizada), (b) até 7 dias de corticosteróides (equivalente a 100mg/dia de prednisona).
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
5. Presença de pelo menos uma massa nodal ou extranodal mensurável radiologicamente. Uma massa nodal mensurável deve ter um diâmetro maior ≥1,5 cm. Uma massa extranodal mensurável deve ter um diâmetro maior ≥1,0 ​​cm.16
6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%, conforme determinado na aquisição cardíaca múltipla (MUGA) ou ecocardiograma cardíaco (ECO)
7. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) sexualmente ativas devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e até 18 meses após a última dose ou protocolo de terapia. Homens sexualmente ativos devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e até 6 meses após a última dose do protocolo de terapia. Os homens exigem um acordo para permanecerem abstinentes (isto é, absterem-se de relações heterossexuais) ou usarem preservativo, e um acordo para se absterem de doar esperma. A abstinência e a abstinência periódicas não são métodos contraceptivos aceitáveis. As opções de preservação da fertilidade devem ser discutidas. Exemplos de métodos contraceptivos altamente eficazes incluem um acordo para permanecer abstinente (isto é, abster-se de relações heterossexuais), laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, uso adequado estabelecido de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos de liberação de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
8. Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos exigidos neste estudo.
9. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito. Um consentimento informado assinado deve ser obtido pelo paciente ou representante legalmente aceitável antes de qualquer procedimento específico do estudo ser realizado.

Critério de exclusão:

1. História atual/passada de linfoma do sistema nervoso central (SNC).
2. Exposição prévia a qualquer antraciclina, rituximabe ou cluster de diferenciação 3 (CD3) direcionado a anticorpo biespecífico.
3. Malignidade prévia (ou qualquer outra malignidade que requeira tratamento ativo), exceto câncer de pele de células basais ou de células escamosas tratado adequadamente, câncer cervical in situ ou outro câncer do qual o sujeito esteja livre de doença há ≥ 2 anos ou que não limite a sobrevivência a < 5 anos. Indivíduos que recebem terapia hormonal adjuvante para câncer de mama ou de próstata em estágio inicial são elegíveis.
4. Doença cardiovascular significativa ou extensa, como doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association ou avaliação objetiva classe C ou D, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis ​​ou angina instável. Indivíduos com fibrilação atrial assintomática e controlada durante a triagem podem se inscrever no estudo.
5. Evidência de doenças concomitantes significativas e não controladas que possam afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo diabetes mellitus, história de doenças pulmonares relevantes (broncoespasmo, doença pulmonar obstrutiva) e doenças autoimunes conhecidas.
6. Pacientes com história conhecida ou suspeita de linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH)
7. História de abuso de drogas ilícitas ou álcool nos 12 meses anteriores à triagem, a critério do investigador.
8. Infecção ativa conhecida ou reativação de uma infecção latente, seja bacteriana, viral (incluindo, mas não limitada a, EBV, citomegalovírus (CMV), hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV), fúngica, micobacteriana ou outra patógenos (excluindo infecções fúngicas do leito ungueal) ou qualquer episódio grave de infecção que requeira hospitalização ou tratamento com antibióticos intravenosos (para antibióticos intravenosos, isso se refere à conclusão do último ciclo de tratamento com antibióticos) dentro de 4 semanas após a administração. Indivíduos com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis desde que estejam estáveis ​​em terapia antirretroviral, tenham contagem de cluster de diferenciação 4 (CD4) ≥ 200/μL e tenham carga viral indetectável. Os pacientes HIV positivos devem ser monitorados de acordo com os padrões locais/institucionais enquanto recebem o tratamento do estudo.
9. História conhecida de hipersensibilidade ou anafilaxia específica do medicamento aos medicamentos em estudo (glofitamab e componentes individuais do Pola-R-CHP), incluindo reações alérgicas de grau III ou superior a qualquer anticorpo monoclonal.
10. Hipersensibilidade conhecida do Tipo I ou reações anafiláticas a proteínas murinas, proteínas de células do ovário de hamster chinês (CHO) ou a qualquer componente do Rituximabe
11. História atual de doença do SNC, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa. Pacientes com histórico de acidente vascular cerebral que não sofreram acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 2 anos e não apresentam deficiência neurológica residual, conforme julgado pelo investigador, são permitidos.

12. Doença autoimune ativa que não é bem controlada pela terapia:

    • Participantes com histórico de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis. Participantes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo.
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo.
    • Participantes com doença autoimune ativa com manifestações dermatológicas são elegíveis para o estudo.
    • Serão excluídos participantes com histórico de hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla ou glomerulonefrite.
    • Participantes com histórico de púrpura trombocitopênica imune, anemia hemolítica autoimune, síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, miosite, artrite reumatóide, vasculite ou outra doença autoimune serão excluídos, a menos que não tenham necessitado de terapia sistêmica nos últimos 12 meses
13. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Se um sujeito passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do medicamento do estudo.
14. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da infusão do tratamento do estudo no Ciclo 1/Dia 1 ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. Vacinas vivas durante o estudo e até que as células B dos participantes se recuperem são proibidas. Nota: A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a época da gripe. Os participantes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist) em nenhum momento durante o período de tratamento do estudo).
15. Uso de qualquer uma das terapias proibidas, incluindo: agentes experimentais ou não licenciados/não aprovados; agentes biológicos (por exemplo, bevacizumab, erlotinib); imunoterapia/radioimunoterapia; radioterapia (com exceção de radioterapia paliativa de campo limitado para dores ósseas ou para lesões de tecidos moles após consulta com o Patrocinador); quimioterapia (exceto Pola-R-CHP por protocolo); terapia hormonal (exceto contraceptivos, terapia de reposição hormonal ou acetato de megestrol); uso crônico de esteróides (inalados, tópicos ou sistêmicos)
16. Resultados de teste positivos para infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) (definido como sorologia positiva para antígeno de superfície B [HBsAg]). Pacientes com infecção oculta ou prévia pelo VHB (definida como HBsAg negativo e anticorpo central da hepatite B [HBcAb] positivo) podem ser incluídos se o DNA do VHB for indetectável, desde que estejam dispostos a se submeter a testes de DNA no dia 1 de cada ciclo e a cada três meses por pelo menos 12 meses após o último ciclo de tratamento do estudo e terapia antiviral apropriada.
17. Resultados de teste positivos para anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV). Pacientes positivos para anticorpos contra HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV.
18. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,0 x109/L (indivíduos com envolvimento da medula óssea por linfoma são elegíveis independentemente da ANC).
19. Hemoglobina (Hgb) ≤ 9 g/dL
20. Plaquetas <50 x109/L (indivíduos com envolvimento da medula óssea por linfoma são elegíveis independentemente da contagem de plaquetas)
21. Bilirrubina sérica total >2 vezes o limite superior do normal (ou <3 vezes para doença de Gilbert ou envolvimento hepático documentado por linfoma), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) >3 vezes o limite superior do normal (ou >5 vezes para envolvimento hepático documentado por linfoma)
22. Depuração de creatinina <30 mL/min.
23. Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) >2 vezes o limite superior do normal na ausência de anticoagulantes ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) >2 vezes o limite superior do normal na ausência de anticoagulantes.
24. Amamentando ou grávida, ou pretendendo engravidar durante o estudo ou dentro de 12 meses após a dose final de Pola-R-CHP, 3 meses após a dose final de tocilizumab (se aplicável), ou 2 meses após a dose final de glofitamab. WOCBP deve fazer um teste sérico de gravidez no máximo 7 dias antes do início do tratamento e um resultado negativo deve ser documentado antes do recrutamento.
25. Participação simultânea em outro ensaio clínico terapêutico.
26. Quaisquer outras doenças, disfunções metabólicas, achados de exame físico ou sintomas clínicos
27. Achado laboratorial que dá suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indicaria o uso de um medicamento experimental.
28. Neuropatia periférica de grau atual> 1 pelo exame clínico ou forma desmielinizante da doença de Charcot Marie Tooth.
29. História conhecida de leucoencefalopatia multifocal progressiva.
30. Teste positivo de síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) 7 dias antes da inscrição. O resultado do teste rápido de antígeno também é aceitável.
31. Infecção viral crônica ativa por Epstein-Barr conhecida ou suspeita.