Machbarkeitsstudie mit Glofitamab in einem reaktionsadaptierten Ansatz unter Einbeziehung vorläufiger FDG-PET und ctDNA zur Optimierung der Primärtherapie von DLBCL (GRAIL) (GRAIL)

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre gelten durch den qualifizierten Prüfer als für eine Behandlung mit Pola-R-CHP in voller Dosis und möglicherweise für eine Behandlung mit Glofitamab geeignet.
2. Histologische Diagnose von DLBCL und Varianten gemäß der Klassifizierung WHO 201613 oder WHO 202254, einschließlich DLBCL nicht organspezifisch (NOS), Keimzentrums-B-Zelltyp, aktivierter B-Zelltyp, T-Zellen/histiozytenreiche große B-Zellen Lymphom, Epstein-Barr-Virus (EBV) + DLBCL, primäres mediastinales/thymisches großzelliges B-Zell-Lymphom, hochgradiges B-Zell-Lymphom mit Myelozytomatose-Onkogen (MYC) und B-Zell-Lymphom 2 (BCL2) und/oder B-Zell-Lymphom 6 (BCL6)-Umlagerungen, hochgradiges B-Zell-Lymphom, NOS, einschließlich Lymphomen, die aus zuvor unbehandelten indolenten Lymphomen transformiert wurden.
3. Zuvor unbehandeltes DLBCL mit folgenden Ausnahmen: (a) vorherige Strahlentherapie zur Linderung (nicht lokalisiert), (b) bis zu 7 Tage lang Kortikosteroide (Prednison 100 mg/Tag-Äquivalent).
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2.
5. Vorhandensein mindestens einer radiologisch messbaren nodalen oder extranodalen Raumforderung. Eine messbare Knotenmasse muss einen längsten Durchmesser von ≥1,5 cm haben. Eine messbare extranodale Masse sollte einen längsten Durchmesser von ≥ 1,0 cm haben.16
6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch MUGA-Scan (Cardiac Multiple-Gated Acquisition) oder Echokardiogramm des Herzens (ECHO).
7. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die sexuell aktiv sind, müssen während der Behandlung und bis zu 18 Monate nach der letzten Dosis oder Protokolltherapie hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Männer, die sexuell aktiv sind, müssen während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis der Protokolltherapie hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Männer benötigen eine Vereinbarung, abstinent zu bleiben (also keinen heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu haben) oder ein Kondom zu verwenden, und eine Vereinbarung, keine Samenzellen zu spenden. Periodische Abstinenz und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Möglichkeiten zur Erhaltung der Fruchtbarkeit sollten besprochen werden. Beispiele für hochwirksame Verhütungsmethoden sind die Vereinbarung, abstinent zu bleiben (d. h. auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten), die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Verhütungsmittel, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupfer-Intrauterinpessare.
8. Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren dieser Studie teilzunehmen.
9. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung. Bevor studienspezifische Verfahren durchgeführt werden, muss der Patient oder ein gesetzlich zulässiger Vertreter eine unterzeichnete Einverständniserklärung einholen.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle/frühere Vorgeschichte eines Lymphoms des Zentralnervensystems (ZNS).
2. Vorherige Exposition gegenüber einem auf Anthracyclin, Rituximab oder Cluster of Differentiation 3 (CD3) gerichteten bispezifischen Antikörper.
3. Vorherige bösartige Erkrankung (oder jede andere bösartige Erkrankung, die eine aktive Behandlung erfordert), mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Gebärmutterhalskrebs oder anderen Krebsarten, an denen die Person seit ≥ 2 Jahren krankheitsfrei ist oder die das Überleben nicht einschränken bis < 5 Jahre. Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die eine adjuvante Hormontherapie gegen Brust- oder Prostatakrebs im Frühstadium erhalten.
4. Erhebliche oder ausgedehnte Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzerkrankungen der New York Heart Association Klasse III oder IV oder Objective Assessment Klasse C oder D, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris. Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern während des Screenings können sich für die Studie anmelden.
5. Hinweise auf signifikante, unkontrollierte Begleiterkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten, einschließlich Diabetes mellitus, Vorgeschichte relevanter Lungenerkrankungen (Bronchospasmus, obstruktive Lungenerkrankung) und bekannte Autoimmunerkrankungen.
6. Patienten mit bekannter oder vermuteter Vorgeschichte einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH)
7. Vorgeschichte von illegalem Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening, nach Einschätzung des Ermittlers.
8. Bekannte aktive Infektion oder Reaktivierung einer latenten Infektion, sei es bakteriell, viral (einschließlich, aber nicht beschränkt auf EBV, Cytomegalovirus (CMV), Hepatitis B, Hepatitis C und humanes Immundefizienzvirus (HIV), Pilz, Mykobakterien oder andere Krankheitserreger (ausgenommen Pilzinfektionen des Nagelbetts) oder jede schwere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika erfordert (bei intravenösen Antibiotika betrifft dies den Abschluss der letzten Antibiotikabehandlung) innerhalb von 4 Wochen nach der Einnahme. Personen mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter antiretroviraler Therapie stabil sind, einen Differenzierungscluster 4 (CD4)-Wert von ≥ 200/μL haben und eine nicht nachweisbare Viruslast haben. HIV-positive Patienten sollten während der Studienbehandlung gemäß lokalen/institutionellen Standards überwacht werden.
9. Bekannte arzneimittelspezifische Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber Studienmedikamenten (Glofitamab und einzelne Bestandteile von Pola-R-CHP), einschließlich allergischer Reaktionen vom Grad III oder höher auf einen monoklonalen Antikörper.
10. Bekannte Typ-I-Überempfindlichkeit oder anaphylaktische Reaktionen auf Mausproteine, Proteine ​​der Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) oder einen Bestandteil von Rituximab
11. Aktuelle Vorgeschichte von ZNS-Erkrankungen wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerativen Erkrankungen. Patienten mit Schlaganfall in der Vorgeschichte, die in den letzten 2 Jahren keinen Schlaganfall oder vorübergehenden ischämischen Anfall erlitten haben und nach Einschätzung des Prüfarztes keinen verbleibenden neurologischen Mangel aufweisen, sind zugelassen.

12. Aktive Autoimmunerkrankung, die durch Therapie nicht gut kontrolliert werden kann:

    • Teilnehmer mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte und einer stabilen Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons könnten teilnahmeberechtigt sein. Teilnahmeberechtigt an der Studie sind Teilnehmer mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine Insulintherapie erhalten.
    • An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten.
    • Teilnehmer mit aktiver Autoimmunerkrankung mit dermatologischen Manifestationen sind für die Studie geeignet.
    • Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Autoimmunhepatitis, systemischem Lupus erythematodes, entzündlichen Darmerkrankungen, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Multipler Sklerose oder Glomerulonephritis werden ausgeschlossen.
    • Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von immunthrombozytopenischer Purpura, autoimmuner hämolytischer Anämie, Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, Myositis, rheumatoider Arthritis, Vaskulitis oder anderen Autoimmunerkrankungen werden ausgeschlossen, es sei denn, sie hatten in den letzten 12 Monaten keine systemische Therapie benötigt
13. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Wenn sich ein Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ausreichend von etwaigen Toxizitäten und/oder Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
14. Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Infusion der Studienbehandlung in Zyklus 1/Tag 1 oder in der Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Lebendimpfstoffe sind während der Studie und bis zur Genesung der B-Zellen der Teilnehmer verboten. Hinweis: Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison erfolgen. Die Teilnehmer dürfen zu keinem Zeitpunkt während des Studienbehandlungszeitraums einen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist) erhalten.
15. Verwendung einer der verbotenen Therapien, einschließlich: Prüfpräparate oder nicht lizenzierte/nicht zugelassene Wirkstoffe; biologische Wirkstoffe (z. B. Bevacizumab, Erlotinib); Immuntherapie/Radioimmuntherapie; Strahlentherapie (mit Ausnahme der begrenzten palliativen Strahlentherapie im Feld gegen Knochenschmerzen oder Weichteilläsionen nach Rücksprache mit dem Sponsor); Chemotherapie (außer Pola-R-CHP gemäß Protokoll); Hormontherapie (außer Verhütungsmittel, Hormonersatztherapie oder Megestrolacetat); chronischer Gebrauch von Steroiden (inhalativ, topisch oder systemisch)
16. Positive Testergebnisse für eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) (definiert als positive B-Oberflächenantigen-Serologie [HBsAg]). Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positiver Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb]) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist, vorausgesetzt, sie sind bereit, sich am ersten Tag jedes Zyklus und alle drei Monate einem DNA-Test zu unterziehen für mindestens 12 Monate nach dem letzten Zyklus der Studienbehandlung und einer geeigneten antiviralen Therapie.
17. Positive Testergebnisse für Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist.
18. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1,0 x 109/L (Personen mit Knochenmarkbeteiligung durch Lymphome sind unabhängig von der ANC teilnahmeberechtigt).
19. Hämoglobin (Hgb) ≤ 9 g/dl
20. Blutplättchen <50 x 109/l (Personen mit Knochenmarkbefall durch Lymphom sind unabhängig von der Blutplättchenzahl teilnahmeberechtigt)
21. Gesamtserumbilirubin > 2-fache Obergrenze des Normalwerts (oder < 3-faches bei Morbus Gilbert oder dokumentierter Leberbeteiligung durch Lymphome), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3-fache Obergrenze des Normalwerts (oder > 5). Zeiten für dokumentierte Leberbeteiligung durch Lymphome)
22. Kreatinin-Clearance <30 ml/min.
23. Prothrombinzeit (PT)/International Normalised Ratio (INR) > 2-fache Obergrenze des Normalwerts ohne Antikoagulanzien oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 2-fache Obergrenze des Normalwerts ohne Antikoagulanzien.
24. Stillen oder schwanger sein oder beabsichtigen, während der Studie oder innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosis von Pola-R-CHP, 3 Monaten nach der letzten Dosis von Tocilizumab (falls zutreffend) oder 2 Monaten nach der letzten Dosis von Glofitamab schwanger zu werden. Bei WOCBP muss maximal 7 Tage vor Beginn der Behandlung ein Serumschwangerschaftstest durchgeführt werden und ein negatives Ergebnis muss vor der Rekrutierung dokumentiert werden.
25. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.
26. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische
27. Laborbefund, der einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand ergibt, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren würde.
28. Aktueller Grad > 1 periphere Neuropathie laut klinischer Untersuchung oder demyelinisierende Form der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit.
29. Bekannte Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie.
30. Positiver Test auf schweres akutes respiratorisches Syndrom (SARS-CoV-2) innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung. Das Ergebnis eines Antigen-Schnelltests ist ebenfalls akzeptabel.
31. Bekannte oder vermutete chronisch aktive Epstein-Barr-Virusinfektion.