Gjennomførbarhetsforsøk av Glofitamab i en responstilpasset tilnærming som inkluderer midlertidig FDG PET og ctDNA for å optimalisere primærterapi av DLBCL (GRAIL) (GRAIL)

Inklusjonskriterier:

1. Menn og kvinner ≥ 18 år anses kvalifisert for behandling med fulldose Pola-R-CHP og mulig behandling med glofitamab av den kvalifiserte etterforskeren.
2. Histologisk diagnose av DLBCL og varianter i henhold til WHO 201613- eller WHO 202254-klassifiseringen inkludert DLBCL ikke-organspesifikk (NOS), B-celletype i bakteriesenter, aktivert B-celletype, T-celle/histiocyttrik stor B-celle lymfom, Epstein-Barr-virus (EBV) + DLBCL, Primært mediastinalt/tymisk stort B-celle lymfom, Høygradig B-celle lymfom med myelocytomatose onkogen (MYC) og B-celle lymfom 2 (BCL2) og/eller B-celle lymfom 6 (BCL6) rearrangementer, høygradig B-celle lymfom NOS inkludert lymfomer transformert fra tidligere ubehandlede indolente lymfomer.
3. Tidligere ubehandlet DLBCL med følgende unntak: (a) tidligere strålebehandling for palliasjon (ikke lokalisert), (b) opptil 7 dager med kortikosteroider (prednison 100 mg/dag tilsvarende).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.
5. Tilstedeværelse av minst én radiologisk målbar nodal eller ekstranodal masse. En målbar nodalmasse skal ha en lengste diameter ≥1,5 cm. En målbar ekstranodal masse bør ha en lengste diameter ≥1,0 ​​cm.16
6. Venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %, bestemt på hjerte-multiplerert innsamling (MUGA)-skanning eller hjerteekkokardiogram (ECHO)
7. Kvinner i fertil alder (WOCBP) som er seksuelt aktive må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandlingen og inntil 18 måneder etter siste dose eller protokollbehandling. Menn som er seksuelt aktive må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandlingen og inntil 6 måneder etter siste dose av protokollbehandling. Menn krever en avtale om å forbli avholdende (dvs. avstå fra heterofile samleie) eller bruke kondom, og en avtale om å avstå fra å donere sæd. Periodisk avholdenhet og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Alternativer for bevaring av fruktbarhet bør diskuteres. Eksempler på svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer en avtale om å forbli avholdende (dvs. avstå fra heteroseksuelt samleie), bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, etablert riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
8. Villig og i stand til å delta i alle nødvendige evalueringer og prosedyrer i denne studien.
9. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke. Et signert informert samtykke må innhentes av pasienten eller juridisk akseptabel representant før noen studiespesifikke prosedyrer utføres.

Ekskluderingskriterier:

1. Nåværende/tidligere historie med lymfom i sentralnervesystemet (CNS).
2. Tidligere eksponering for antracyklin, rituximab eller cluster of differentiation 3 (CD3) målrettet bispesifikt antistoff.
3. Tidligere malignitet (eller annen malignitet som krever aktiv behandling), bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhalskreft eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri fra i ≥ 2 år eller som ikke vil begrense overlevelsen til < 5 år. Personer som får adjuvant hormonbehandling for tidlig bryst- eller prostatakreft er kvalifisert.
4. Betydelig eller omfattende kardiovaskulær sykdom som New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom eller objektiv vurdering klasse C eller D, hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, ustabile arytmier eller ustabil angina. Personer med kontrollert, asymptomatisk atrieflimmer under screening kan melde seg på studien.
5. Bevis på betydelige, ukontrollerte samtidige sykdommer som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkningen av resultater, inkludert diabetes mellitus, historie med relevante lungesykdommer (bronkospasme, obstruktiv lungesykdom) og kjente autoimmune sykdommer.
6. Pasienter med en kjent eller mistenkt historie med hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
7. Historie om ulovlig narkotika- eller alkoholmisbruk innen 12 måneder før screening, etter etterforskerens vurdering.
8. Kjent aktiv infeksjon, eller reaktivering av en latent infeksjon, enten bakteriell, viral (inkludert, men ikke begrenset til, EBV, cytomegalovirus (CMV), hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV), sopp, mykobakterielt eller annet patogener (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) eller enhver større infeksjonsepisode som krever sykehusinnleggelse eller behandling med IV-antibiotika (for IV-antibiotika gjelder dette fullføring av siste kur med antibiotikabehandling) innen 4 uker etter dosering. Personer med en positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har en cluster of differentiation 4 (CD4) telling ≥ 200/μL og har en uoppdagelig virusmengde. HIV-positive pasienter bør overvåkes i henhold til lokale/institusjonelle standarder mens de får studiebehandling.
9. Kjent historie med legemiddelspesifikk overfølsomhet eller anafylaksi for å studere legemidler (glofitamab og individuelle komponenter av Pola-R-CHP), inkludert grad III eller høyere allergiske reaksjoner mot ethvert monoklonalt antistoff.
10. Kjent type I overfølsomhet eller anafylaktiske reaksjoner på murine proteiner, kinesisk hamster ovarie (CHO) celleproteiner, eller på en hvilken som helst komponent i Rituximab
11. Nåværende historie med CNS-sykdom, som hjerneslag, epilepsi, CNS-vaskulitt eller nevrodegenerativ sykdom. Pasienter med hjerneslag i anamnesen som ikke har opplevd hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall i løpet av de siste 2 årene og ikke har noen gjenværende nevrologisk mangel, som vurdert av utrederen, tillates.

12. Aktiv autoimmun sykdom som ikke er godt kontrollert av terapi:

    • Deltakere med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbrusk-erstatningshormon kan være kvalifisert. Deltakere med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
    • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
    • Deltakere med aktiv autoimmun sykdom med dermatologiske manifestasjoner er kvalifisert for studien.
    • Deltakere med en historie med autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegener granulomatose, Sjögrens syndrom, multippel sklerose eller glomerulonefritt vil bli ekskludert.
    • Deltakere med en historie med immun trombocytopenisk purpura, autoimmun hemolytisk anemi, Guillain-Barré syndrom, myasthenia gravis, myositt, revmatoid artritt, vaskulitt eller annen autoimmun sykdom vil bli ekskludert med mindre de ikke har trengt systemisk terapi de siste 12 månedene
13. Større kirurgisk prosedyre innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet. Merk: Hvis en forsøksperson gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra eventuell toksisitet og/eller komplikasjoner fra intervensjonen før den første dosen av studiemedikamentet.
14. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før studiebehandlingsinfusjon på syklus 1/dag 1 eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien. Levende vaksiner under studien og inntil deltakernes B-celler blir friske, er forbudt. Merk: Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen. Deltakere må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist) på noe tidspunkt i løpet av studiebehandlingsperioden).
15. Bruk av noen av de forbudte terapiene inkludert: undersøkelsesmidler eller ulisensierte/ikke-godkjente midler; biologiske midler (f.eks. bevacizumab, erlotinib); immunterapi/radioimmunterapi; strålebehandling (med unntak av begrenset felt palliativ strålebehandling for beinsmerter eller for bløtvevslesjoner etter konsultasjon med sponsoren); kjemoterapi (bortsett fra Pola-R-CHP per protokoll); hormonbehandling (annet enn prevensjonsmidler, hormonerstatningsterapi eller megestrolacetat); kronisk bruk av steroider (inhalert, lokalt eller systemisk)
16. Positive testresultater for hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon (definert som positivt B-overflateantigen [HBsAg]-serologi). Pasienter med okkult eller tidligere HBV-infeksjon (definert som negativ HBsAg og positivt hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb]) kan inkluderes dersom HBV-DNA ikke kan påvises, forutsatt at de er villige til å gjennomgå DNA-testing på dag 1 i hver syklus og hver tredje måned. i minst 12 måneder etter siste syklus med studiebehandling og passende antiviral terapi.
17. Positive testresultater for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV). Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
18. Absolutt nøytrofiltall (ANC) <1,0 x109/L (pasienter med benmargspåvirkning av lymfom er kvalifisert uavhengig av ANC).
19. Hemoglobin (Hgb) ≤ 9 g/dL
20. Blodplater <50 x109/L (personer med benmargspåvirkning av lymfom er kvalifisert uavhengig av antall blodplater)
21. Total serumbilirubin >2 ganger øvre normalgrense (eller <3 ganger for Gilberts sykdom eller dokumentert leverinvolvering av lymfom), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) >3 ganger øvre normalgrense (eller >5) tider for dokumentert leverpåvirkning av lymfom)
22. Kreatininclearance <30 ml/min.
23. Protrombintid (PT)/ internasjonalt normalisert forhold (INR) >2 ganger øvre normalgrense ved fravær av antikoagulantia eller partiell tromboplastintid (PTT) >2 ganger øvre normalgrense ved fravær av antikoagulantia.
24. Ammer eller er gravid, eller har til hensikt å bli gravid under studien eller innen 12 måneder etter siste dose av Pola-R-CHP, 3 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), eller 2 måneder etter siste dose av glofitamab. WOCBP må ha en serumgraviditetstest maksimalt 7 dager før behandlingsstart og et negativt resultat må dokumenteres før rekruttering.
25. Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie.
26. Eventuelle andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller klinisk
27. Laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som vil kontraindisere bruken av et undersøkelsesmiddel.
28. Nåværende grad > 1 perifer nevropati ved klinisk undersøkelse eller demyeliniserende form for Charcot Marie Tooth sykdom.
29. Kjent historie med progressiv multifokal leukoencefalopati.
30. Positiv alvorlig akutt respiratorisk syndrom (SARS-CoV-2) test innen 7 dager før påmelding. Raske antigentestresultater er også akseptable.
31. Kjent eller mistenkt kronisk aktiv Epstein-Barr virusinfeksjon.