Технико-экономическое исследование глофитамаба в рамках подхода, адаптированного к ответу, включающего промежуточную ПЭТ с ФДГ и ктДНК для оптимизации первичной терапии DLBCL (GRAIL) (GRAIL)

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет, признанные квалифицированными исследователями подходящими для лечения полной дозой Пола-R-CHP и возможного лечения глофитамабом.
2. Гистологическая диагностика DLBCL и вариантов в соответствии с классификацией ВОЗ 201613 или ВОЗ 202254, включая DLBCL неорганоспецифический (NOS), тип B-клеток зародышевого центра, тип активированных B-клеток, крупные B-клетки, богатые гистиоцитами. лимфома, вирус Эпштейна-Барр (EBV) + DLBCL, первичная крупноклеточная В-клеточная лимфома средостения/тимуса, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с онкогеном миелоцитоматоза (MYC) и В-клеточная лимфома 2 (BCL2) и/или В-клеточная лимфома 6 (BCL6), В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности БДУ, включая лимфомы, трансформированные из ранее не подвергавшихся лечению индолентных лимфом.
3. Ранее не леченный DLBCL, за следующими исключениями: (a) предшествующая лучевая терапия для паллиативного лечения (нелокализованная), (b) кортикостероиды в течение 7 дней (эквивалент преднизолона 100 мг/день).
4. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
5. Наличие хотя бы одной радиологически измеримой узловой или экстранодальной массы. Измеримое узловое образование должно иметь наибольший диаметр ≥1,5 см. Измеримая экстранодальная масса должна иметь наибольший диаметр ≥1,0 ​​см.16
6. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, как определено при сканировании сердца с несколькими воротами (MUGA) или эхокардиограмме сердца (ЭКНО)
7. Женщины детородного возраста (WOCBP), ведущие половую жизнь, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 18 месяцев после приема последней дозы или протокольной терапии. Мужчины, ведущие половую жизнь, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы протокольной терапии. Мужчинам требуется согласие воздерживаться (т. е. воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от сдачи спермы. Периодическое воздержание и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Следует обсудить варианты сохранения фертильности. Примеры высокоэффективных методов контрацепции включают соглашение о воздержании (т.е. воздержании от гетеросексуальных контактов), двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, установленное правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочных спиралей, высвобождающих гормоны, и медных внутриматочных спиралей.
8. Желание и возможность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом исследовании.
9. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие. Перед выполнением каких-либо процедур, связанных с исследованием, пациент или его законный представитель должен получить подписанное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Текущая/прошлая история лимфомы центральной нервной системы (ЦНС).
2. Предыдущее воздействие любого антрациклина, ритуксимаба или биспецифического антитела, нацеленного на кластер дифференцировки 3 (CD3).
3. Предшествовавшая злокачественная опухоль (или любая другая злокачественная опухоль, требующая активного лечения), за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака, от которого у субъекта не было заболевания в течение ≥ 2 лет или который не ограничивает выживаемость. до < 5 лет. В исследовании участвуют субъекты, получающие адъювантную гормональную терапию по поводу раннего рака молочной железы или простаты.
4. Серьезные или обширные сердечно-сосудистые заболевания, такие как заболевания сердца III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или класс C или D по объективной оценке, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий во время скрининга могут быть включены в исследование.
5. Доказательства значительных неконтролируемых сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая сахарный диабет, соответствующие легочные заболевания в анамнезе (бронхоспазм, обструктивная болезнь легких) и известные аутоиммунные заболевания.
6. Пациенты с известным или подозреваемым гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (ГЛГ) в анамнезе.
7. По мнению следователя, история злоупотребления запрещенными наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев до скрининга.
8. Известная активная инфекция или реактивация латентной инфекции, будь то бактериальная, вирусная (включая, помимо прочего, ВЭБ, цитомегаловирус (ЦМВ), гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), грибковая, микобактериальная или другая возбудителей (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) или любого серьезного эпизода инфекции, требующего госпитализации или лечения внутривенными антибиотиками (для внутривенных антибиотиков это относится к завершению последнего курса лечения антибиотиками) в течение 4 недель после приема антибиотиков. Лица с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие в программе при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество кластеров дифференциации 4 (CD4) ≥ 200/мкл и имеют неопределяемую вирусную нагрузку. ВИЧ-положительные пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии с местными/институциональными стандартами во время прохождения исследуемого лечения.
9. Известная в анамнезе специфическая гиперчувствительность или анафилаксия к исследуемым препаратам (глофитамаб и отдельные компоненты Pola-R-CHP), включая аллергические реакции III степени или выше на любое моноклональное антитело.
10. Известная гиперчувствительность I типа или анафилактические реакции на мышиные белки, белки клеток яичника китайского хомячка (CHO) или на любой компонент ритуксимаба.
11. Текущая история заболеваний ЦНС, таких как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС или нейродегенеративные заболевания. К участию допускаются пациенты, перенесшие инсульт в анамнезе, не перенесшие инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение последних 2 лет и не имеющие остаточного неврологического дефицита по оценке исследователя.

12. Активное аутоиммунное заболевание, которое плохо контролируется терапией:

    • Участники с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу тироидозамещающего гормона, могут иметь право на участие. К участию в исследовании допускаются участники с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие инсулин.
    • К участию в исследовании допускаются пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие инсулин.
    • В исследовании допускаются участники с активным аутоиммунным заболеванием с дерматологическими проявлениями.
    • Будут исключены участники с аутоиммунным гепатитом, системной красной волчанкой, воспалительным заболеванием кишечника, сосудистым тромбозом, связанным с антифосфолипидным синдромом, гранулематозом Вегенера, синдромом Шегрена, рассеянным склерозом или гломерулонефритом.
    • Участники с историей иммунной тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунной гемолитической анемии, синдрома Гийена-Барре, миастении, миозита, ревматоидного артрита, васкулита или другого аутоиммунного заболевания будут исключены, если только им не требовалась системная терапия в течение последних 12 месяцев.
13. Крупная хирургическая процедура в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если субъекту была проведена серьезная операция, он должен был адекватно восстановиться от любой токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до приема первой дозы исследуемого препарата.
14. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до инфузии исследуемого препарата в цикле 1/день 1 или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования. Живые вакцины во время исследования и до восстановления В-клеток участников запрещены. Примечание. Прививку от гриппа следует проводить только во время сезона гриппа. Участники не должны получать живую аттенуированную вакцину против гриппа (например, FluMist) ни в какое время в течение периода исследуемого лечения).
15. Использование любого из запрещенных методов лечения, включая: исследуемые или нелицензированные/неутвержденные агенты; биологические агенты (например, бевацизумаб, эрлотиниб); иммунотерапия/радиоиммунотерапия; лучевая терапия (за исключением ограниченной паллиативной лучевой терапии при болях в костях или поражениях мягких тканей после консультации со Спонсором); химиотерапия (кроме Pola-R-CHP по протоколу); гормональная терапия (кроме противозачаточных средств, заместительной гормональной терапии или ацетата мегестрола); хроническое использование стероидов (ингаляционных, местных или системных)
16. Положительные результаты теста на инфекцию вируса гепатита B (HBV) (определяются как положительный серологический результат поверхностного антигена B [HBsAg]). Пациенты со скрытой или предшествующей инфекцией ВГВ (определяемые как отрицательные HBsAg и положительные коровые антитела против гепатита В [HBcAb]) могут быть включены, если ДНК ВГВ не обнаруживается, при условии, что они готовы проходить тестирование ДНК в первый день каждого цикла и каждые три месяца. в течение как минимум 12 месяцев после последнего цикла исследуемого лечения и соответствующей противовирусной терапии.
17. Положительные результаты теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС). Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) отрицательна на РНК ВГС.
18. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) <1,0 x 109/л (субъекты с поражением костного мозга лимфомой допускаются независимо от АНК).
19. Гемоглобин (Hgb) ≤ 9 г/дл
20. Тромбоциты <50 x109/л (субъекты с поражением костного мозга лимфомой имеют право на участие независимо от количества тромбоцитов)
21. Общий сывороточный билирубин> в 2 раза превышает верхнюю границу нормы (или <3 раза при болезни Жильбера или подтвержденном поражении печени лимфомой), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)> в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (или> 5 раз). раз для документированного поражения печени лимфомой)
22. Клиренс креатинина <30 мл/мин.
23. Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) > в 2 раза превышает верхнюю границу нормы при отсутствии антикоагулянтов или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) > в 2 раза превышает верхнюю границу нормы при отсутствии антикоагулянтов.
24. Кормление грудью, беременность или намерение забеременеть во время исследования или в течение 12 месяцев после приема последней дозы Pola-R-CHP, через 3 месяца после приема последней дозы тоцилизумаба (если применимо) или через 2 месяца после приема последней дозы глофитамаба. WOCBP должен провести сывороточный тест на беременность максимум за 7 дней до начала лечения, а отрицательный результат должен быть документально подтвержден до набора.
25. Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании.
26. Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, данные физикального обследования или клинические
27. Лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое может служить противопоказанием к использованию исследуемого препарата.
28. Текущая степень периферической нейропатии > 1 по данным клинического обследования или демиелинизирующая форма болезни Шарко-Мари-Тута.
29. Известная история прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
30. Положительный тест на тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2) в течение 7 дней до включения в исследование. Также приемлемы результаты экспресс-теста на антиген.
31. Известная или подозреваемая хроническая активная вирусная инфекция Эпштейна-Барр.