Zkouška proveditelnosti glofitamabu v přístupu přizpůsobeném reakci zahrnujícím prozatímní FDG PET a ctDNA k optimalizaci primární terapie DLBCL (GRAIL) (GRAIL)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let, které kvalifikovaný zkoušející považuje za způsobilé pro léčbu plnou dávkou Pola-R-CHP a možnou léčbu glofitamabem.
2. Histologická diagnostika DLBCL a variant podle klasifikace WHO 201613 nebo WHO 202254 včetně DLBCL nespecifické (NOS), typ B-buněk zárodečného centra, aktivovaný typ B-buněk, velké B-buňky bohaté na T-buňky/histiocyty lymfom, virus Epstein-Barrové (EBV) + DLBCL, primární mediastinální/thymický velkobuněčný B-lymfom, B-buněčný lymfom vysokého stupně s onkogenem myelocytomatózy (MYC) a B-buněčný lymfom 2 (BCL2) a/nebo B-buněčný lymfom 6 (BCL6) přeuspořádání, vysoce kvalitní B buněčný lymfom NOS včetně lymfomů transformovaných z dříve neléčených indolentních lymfomů.
3. Dříve neléčené DLBCL s následujícími výjimkami: (a) předchozí radioterapie pro paliaci (nelokalizovaná), (b) až 7 dní kortikosteroidy (ekvivalent prednisonu 100 mg/den).
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
5. Přítomnost alespoň jedné radiologicky měřitelné uzlové nebo extranodální hmoty. Měřitelná uzlová hmota musí mít nejdelší průměr ≥1,5 cm. Měřitelná extranodální hmota by měla mít nejdelší průměr ≥1,0 ​​cm.16
6. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %, jak je stanoveno na skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo srdečním echokardiogramu (ECHO)
7. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní, musí během léčby a až 18 měsíců po poslední dávce nebo protokolární terapii používat vysoce účinné metody antikoncepce. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během léčby a až 6 měsíců po poslední dávce protokolární terapie používat vysoce účinné metody antikoncepce. Muži požadují souhlas se zdržením se abstinence (tj. zdržení se heterosexuálního styku) nebo používání kondomu a souhlas s nedarováním spermatu. Pravidelná abstinence a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Měly by se prodiskutovat možnosti zachování plodnosti. Příklady vysoce účinných antikoncepčních metod zahrnují souhlas se zdržením se abstinence (tj. zdržení se heterosexuálního styku), bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, zavedené správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
8. Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v této studii.
9. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii musí pacient nebo právně přijatelný zástupce získat podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Současná/minulá historie lymfomu centrálního nervového systému (CNS).
2. Před expozicí jakémukoli antracyklinu, rituximabu nebo klastru diferenciace 3 (CD3) cílené bispecifické protilátce.
3. Předchozí malignita (nebo jakákoli jiná malignita vyžadující aktivní léčbu), s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo jiné rakoviny, u které byl subjekt bez onemocnění po dobu ≥ 2 let nebo která neomezí přežití do < 5 let. Subjekty, které dostávají adjuvantní hormonální terapii pro časnou rakovinu prsu nebo prostaty, jsou způsobilé.
4. Významné nebo rozsáhlé kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association nebo třída objektivního hodnocení C nebo D, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris. Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní během screeningu.
5. Důkazy o významných, nekontrolovaných doprovodných onemocněních, která by mohla ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, včetně diabetes mellitus, anamnézy relevantních plicních poruch (bronchospasmus, obstrukční plicní nemoc) a známých autoimunitních onemocnění.
6. Pacienti se známou nebo suspektní anamnézou hemofagocytární lymfohistiocytózy (HLH)
7. Anamnéza zneužívání nelegálních drog nebo alkoholu během 12 měsíců před screeningem, podle úsudku vyšetřovatele.
8. Známá aktivní infekce nebo reaktivace latentní infekce, ať už bakteriální, virové (včetně, ale bez omezení, EBV, cytomegaloviru (CMV), hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience (HIV), plísňové, mykobakteriální nebo jiné patogenů (s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek) nebo jakékoli závažné epizody infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antibiotiky (u IV antibiotik se to týká dokončení posledního cyklu antibiotické léčby) do 4 týdnů od podání. Jedinci s pozitivním testem na HIV při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet shluků diferenciace 4 (CD4) ≥ 200/μl a mají nedetekovatelnou virovou zátěž. HIV pozitivní pacienti by měli být během studie sledováni podle místních/ústavních standardů.
9. Známá anamnéza lékově specifické přecitlivělosti nebo anafylaxe na studované léky (glofitamab a jednotlivé složky Pola-R-CHP), včetně alergických reakcí stupně III nebo vyšší na jakoukoli monoklonální protilátku.
10. Známá přecitlivělost typu I nebo anafylaktické reakce na myší proteiny, buněčné proteiny z vaječníků čínského křečka (CHO) nebo na kteroukoli složku rituximabu
11. Současná anamnéza onemocnění CNS, jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění. Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody, kteří neprodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku během posledních 2 let a nemají žádný reziduální neurologický deficit, jak posoudil zkoušející, jsou povoleni.

12. Aktivní autoimunitní onemocnění, které není dobře kontrolováno terapií:

    • Účastníci s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být vhodní. Do studie jsou způsobilí účastníci s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
    • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
    • Do studie jsou způsobilí účastníci s aktivním autoimunitním onemocněním s dermatologickými projevy.
    • Účastníci s anamnézou autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerovou granulomatózou, Sjögrenovým syndromem, roztroušenou sklerózou nebo glomerulonefritidou budou vyloučeni.
    • Účastníci s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury, autoimunitní hemolytické anémie, Guillain-Barrého syndromu, myasthenia gravis, myositidy, revmatoidní artritidy, vaskulitidy nebo jiného autoimunitního onemocnění budou vyloučeni, pokud v posledních 12 měsících nevyžadovali systémovou léčbu.
13. Velký chirurgický výkon do 4 týdnů po první dávce studovaného léku. Poznámka: Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se před první dávkou studovaného léku adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence.
14. Podávání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před infuzí studijní léčby v Cyklu 1/Den 1 nebo s předpokladem, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována. Živé vakcíny během studie a dokud se B-buňky účastníků neobnoví, jsou zakázány. Poznámka: Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny. Účastníci nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist) kdykoli během období léčby ve studii).
15. Použití jakékoli ze zakázaných terapií, včetně: výzkumných nebo nelicencovaných/neschválených prostředků; biologická činidla (např. bevacizumab, erlotinib); imunoterapie/radioimunoterapie; radioterapie (s výjimkou omezené terénní paliativní radioterapie pro bolesti kostí nebo pro léze měkkých tkání po konzultaci se zadavatelem); chemoterapie (kromě Pola-R-CHP podle protokolu); hormonální terapie (jiná než antikoncepce, hormonální substituční terapie nebo megestrol acetát); chronické užívání steroidů (inhalačních, lokálních nebo systémových)
16. Pozitivní výsledky testu na infekci virem hepatitidy B (HBV) (definované jako pozitivní sérologie povrchového antigenu B [HBsAg]). Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako negativní HBsAg a pozitivní jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcAb]) mohou být zařazeni, pokud není HBV DNA detekovatelná, za předpokladu, že jsou ochotni podstoupit testování DNA v den 1 každého cyklu a každé tři měsíce po dobu nejméně 12 měsíců po posledním cyklu studijní léčby a vhodné antivirové léčbě.
17. Pozitivní výsledky testu na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV). Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátku, jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
18. Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,0 x109/l (subjekty s postižením kostní dřeně lymfomem jsou způsobilé bez ohledu na ANC).
19. Hemoglobin (Hgb) ≤ 9 g/dl
20. Krevní destičky <50 x 109/l (subjekty s postižením kostní dřeně lymfomem jsou způsobilé bez ohledu na počet krevních destiček)
21. Celkový sérový bilirubin >2násobek horní hranice normy (nebo <3násobek u Gilbertovy choroby nebo prokázaného postižení jater lymfomem), aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) >3násobek horní hranice normy (nebo >5 časy pro dokumentované postižení jater lymfomem)
22. Clearance kreatininu <30 ml/min.
23. Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 2násobek horní hranice normy v nepřítomnosti antikoagulancií nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) > 2násobek horní hranice normy v nepřítomnosti antikoagulancií.
24. Kojící nebo těhotná nebo zamýšlí otěhotnět během studie nebo do 12 měsíců po poslední dávce Pola-R-CHP, 3 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud je to relevantní) nebo 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu. WOCBP musí mít proveden sérový těhotenský test maximálně 7 dní před zahájením léčby a negativní výsledek musí být zdokumentován před náborem.
25. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.
26. Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinické
27. Laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který by kontraindikoval použití hodnoceného léku.
28. Současný stupeň > 1 periferní neuropatie klinickým vyšetřením nebo demyelinizační forma onemocnění Charcot Marie Tooth.
29. Známá historie progresivní multifokální leukoencefalopatie.
30. Pozitivní test na těžký akutní respirační syndrom (SARS-CoV-2) do 7 dnů před zařazením. Výsledek rychlého antigenního testu je také přijatelný.
31. Známá nebo suspektní chronická aktivní virová infekce Epstein-Barrové.