Glofitamabin toteutettavuuskoe vasteen mukaisessa lähestymistavassa, joka sisältää väliaikaisen FDG PET:n ja ctDNA:n DLBCL:n (GRAIL) primaarisen hoidon optimoimiseksi (GRAIL)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pätevän tutkijan mielestä vähintään 18-vuotiaat miehet ja naiset voivat saada täyden annoksen Pola-R-CHP-hoitoa ja mahdollista hoitoa glofitamabilla.
2. DLBCL:n ja varianttien histologinen diagnoosi WHO 201613- tai WHO 202254 -luokituksen mukaan, mukaan lukien DLBCL ei-elinspesifinen (NOS), itukeskuksen B-solutyyppi, aktivoitu B-solutyyppi, T-solu/histiosyyttirikas suuri B-solu lymfooma, Epstein-Barr-virus (EBV) + DLBCL, primaarinen välikarsina/kateenkorvan suuri B-solulymfooma, korkea-asteinen B-solulymfooma myelosytomatoosin onkogeenilla (MYC) ja B-solulymfooma 2 (BCL2) ja/tai B-solulymfooma 6 (BCL6) uudelleenjärjestelyt, korkea-asteinen B-solulymfooma NOS, mukaan lukien lymfoomat, jotka on transformoitu aiemmin hoitamattomista indolenteista lymfoomista.
3. Aikaisemmin hoitamaton DLBCL seuraavin poikkeuksin: (a) aiempi sädehoito lievitykseen (ei paikallinen), (b) enintään 7 päivää kortikosteroideja (prednisonia 100 mg/vrk).
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0, 1 tai 2.
5. Vähintään yksi radiologisesti mitattavissa oleva solmu- tai ekstranodaalinen massa. Mitattavissa olevan solmumassan pisimmän halkaisijan on oltava ≥1,5 cm. Mitattavissa olevan ekstranodaalisen massan pisimmän halkaisijan tulee olla ≥1,0 ​​cm.16
6. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % määritettynä sydämen moninkertaisella hankinnalla (MUGA) tai sydämen kaikukuvauksella (ECHO)
7. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP), jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia, on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja 18 kuukauden ajan viimeisen annoksen tai protokollahoidon jälkeen. Seksuaalisesti aktiivisten miesten on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja enintään 6 kuukautta viimeisen protokollahoidon annoksen jälkeen. Miehet vaativat sopimuksen pysyäkseen pidättäytymisestä (eli pidättäytymisestä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttääkseen kondomia sekä suostumuksen olla luovuttamasta siittiöitä. Säännöllinen raittius ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Hedelmällisyyden säilyttämisvaihtoehdoista tulisi keskustella. Esimerkkejä erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä ovat sopimus pidättäytymisestä (eli pidättäytymisestä heteroseksuaalisesta yhdynnästä), molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miehen sterilointi, ovulaation estävien hormonaalisten ehkäisyvälineiden vakiintunut oikea käyttö, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.
8. Halukas ja kykenevä osallistumaan kaikkiin tässä tutkimuksessa vaadittuihin arviointeihin ja menettelyihin.
9. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus. Ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden suorittamista potilaan tai laillisesti hyväksyttävän edustajan on saatava allekirjoitettu tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Keskushermoston (CNS) lymfooman nykyinen/aiempi historia.
2. Aiempi altistuminen mille tahansa antrasykliinille, rituksimabille tai erilaistumisryhmälle 3 (CD3) kohdistetulle bispesifiselle vasta-aineelle.
3. Aiempi pahanlaatuinen syöpä (tai mikä tahansa muu aktiivista hoitoa vaativa pahanlaatuinen syöpä), paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai okasolusyöpä, in situ kohdunkaulansyöpä tai muu syöpä, josta potilas on ollut taudista vapaa ≥ 2 vuotta tai joka ei rajoita eloonjäämistä < 5 vuoteen. Varhaisen rinta- tai eturauhassyövän adjuvanttihoitoa saavat potilaat ovat kelvollisia.
4. Merkittävä tai laaja sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin luokan III tai IV sydänsairaus tai objektiivisen arvioinnin luokka C tai D, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, epävakaat rytmihäiriöt tai epästabiili angina. Koehenkilöt, joilla on hallittua, oireetonta eteisvärinää seulonnan aikana, voivat ilmoittautua tutkimukseen.
5. Todisteet merkittävistä, hallitsemattomista samanaikaisista sairauksista, jotka voivat vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan, mukaan lukien diabetes mellitus, aiemmat relevantit keuhkosairaudet (bronkospasmi, obstruktiivinen keuhkosairaus) ja tunnetut autoimmuunisairaudet.
6. Potilaat, joilla tiedetään tai epäillään olevan hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH)
7. Laittomien huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö 12 kuukauden aikana ennen seulontaa, tutkijan tuomion mukaan.
8. Tunnettu aktiivinen infektio tai piilevän infektion uudelleenaktivoituminen, joko bakteeri-, virus- (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, EBV, sytomegalovirus (CMV), hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus (HIV), sieni-, mykobakteeri- tai muu taudinaiheuttajat (lukuun ottamatta kynsien sieni-infektioita) tai mikä tahansa vakava infektiojakso, joka vaatii sairaalahoitoa tai IV-antibioottihoitoa (iv-antibioottien kohdalla tämä koskee viimeisen antibioottihoidon päättymistä) 4 viikon kuluessa annostelusta. Henkilöt, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelvollisia, jos he ovat vakaita antiretroviraalisessa hoidossa, heillä on erilaistumisluokka 4 (CD4) ≥ 200/μl ja heillä on havaitsematon viruskuorma. HIV-positiivisia potilaita tulee seurata paikallisten/laitosten standardien mukaisesti tutkimushoidon aikana.
9. Tunnettu lääkespesifinen yliherkkyys tai anafylaksia tutkimuslääkkeille (glofitabab ja Pola-R-CHP:n yksittäiset komponentit), mukaan lukien luokan III tai sitä suuremmat allergiset reaktiot mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle.
10. Tunnettu tyypin I yliherkkyys tai anafylaktinen reaktio hiiren proteiineille, kiinanhamsterin munasarjan (CHO) soluproteiineille tai mille tahansa rituksimabin aineosalle
11. Nykyinen keskushermoston sairaus, kuten aivohalvaus, epilepsia, keskushermoston vaskuliitti tai hermostoa rappeuttava sairaus. Potilaat, joilla on ollut aivohalvaus ja jotka eivät ole kokeneet aivohalvausta tai ohimenevää iskeemistä kohtausta viimeisten 2 vuoden aikana ja joilla ei ole jäljellä olevaa neurologista vajaatoimintaa, ovat tutkijan arvioiden mukaan sallittuja.

12. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka ei ole hyvin hallinnassa hoidolla:

    • Osallistujat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasenkorvaushormonia, voivat olla kelvollisia. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on kontrolloitu tyypin 1 diabetes mellitus ja jotka saavat insuliinihoitoa.
    • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
    • Tutkimukseen voivat osallistua osallistujat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, jolla on dermatologisia oireita.
    • Osallistujat, joilla on ollut autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, multippeliskleroosi tai glomerulonefriitti, suljetaan pois.
    • Osallistujat, joilla on ollut immuunitrombosytopeeninen purppura, autoimmuuninen hemolyyttinen anemia, Guillain-Barrén oireyhtymä, myasthenia gravis, myosiitti, nivelreuma, vaskuliitti tai muu autoimmuunisairaus, suljetaan pois, elleivät he ole tarvinneet systeemistä hoitoa viimeisten 12 kuukauden aikana
13. Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Huomautus: Jos koehenkilölle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi kaikista toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
14. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon infuusiota syklin 1/päivän 1 aikana tai sellaisen elävän heikennetyn rokotteen antaminen tutkimuksen aikana. Elävät rokotteet tutkimuksen aikana ja siihen asti, kunnes osallistujien B-solut ovat toipuneet, ovat kiellettyjä. Huomautus: Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana. Osallistujat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta (esim. FluMist) missään vaiheessa tutkimusjakson aikana).
15. Minkä tahansa kiellettyjen hoitomuotojen käyttö mukaan lukien: tutkittavat tai luvattomat/hyväksymättömät aineet; biologiset aineet (esim. bevasitsumabi, erlotinibi); immunoterapia/radioimmunoterapia; sädehoito (lukuun ottamatta rajoitettua kenttäpalliatiivista sädehoitoa luukipujen tai pehmytkudosvaurioiden hoitoon sponsorin kanssa kuultuaan); kemoterapia (lukuun ottamatta Pola-R-CHP:tä protokollaa kohti); hormonihoito (muu kuin ehkäisyvalmisteet, hormonikorvaushoito tai megestroliasetaatti); steroidien krooninen käyttö (hengitettynä, paikallisesti tai systeemisesti)
16. Positiiviset testitulokset hepatiitti B -viruksen (HBV) infektiolle (määritelty positiiviseksi B-pinta-antigeeni [HBsAg] -serologiaksi). Potilaat, joilla on okkulttinen tai aikaisempi HBV-infektio (määritelty negatiiviseksi HBsAg:ksi ja positiiviseksi hepatiitti B -ydinvasta-aineeksi [HBcAb]), voidaan ottaa mukaan, jos HBV DNA:ta ei voida havaita, edellyttäen, että he ovat valmiita DNA-testaukseen jokaisen syklin ensimmäisenä päivänä ja joka kolmas kuukausi vähintään 12 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon ja asianmukaisen viruslääkityksen jälkeen.
17. Positiiviset testitulokset hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineelle. Potilaat, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.
18. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <1,0 x 109/l (potilaat, joilla on lymfooman aiheuttama luuytimen vaikutus, ovat kelvollisia ANC:stä riippumatta).
19. Hemoglobiini (Hgb) ≤ 9 g/dl
20. Verihiutaleet <50 x 109/l (potilaat, joilla on lymfooman aiheuttama luuytimen vaikutus, ovat kelvollisia verihiutaleiden määrästä riippumatta)
21. Seerumin kokonaisbilirubiini > 2 kertaa normaalin yläraja (tai < 3 kertaa Gilbertin taudissa tai dokumentoidussa lymfoomassa maksassa), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 3 kertaa normaalin yläraja (tai > 5 kertaa ajat lymfooman dokumentoidulle maksan osallistumiselle)
22. Kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min.
23. Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 2 kertaa normaalin yläraja ilman antikoagulantteja tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) > 2 kertaa normaalin yläraja ilman antikoagulantteja.
24. Imettävät tai raskaana olevat tai aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana tai 12 kuukauden sisällä Pola-R-CHP:n viimeisen annoksen jälkeen, 3 kuukauden kuluttua viimeisestä tosilitsumabiannoksesta (jos sovellettavissa) tai 2 kuukautta viimeisen glofitamabiannoksen jälkeen. WOCBP:lle on tehtävä seerumin raskaustesti enintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista, ja negatiivinen tulos on dokumentoitava ennen värväystä.
25. Samanaikainen osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen.
26. Kaikki muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai kliiniset
27. Laboratoriolöydös, joka antaa aihetta epäillä sairautta tai tilaa, joka olisi vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle.
28. Nykyinen aste > 1 perifeerinen neuropatia kliinisen tutkimuksen perusteella tai Charcot Marie Toothin taudin demyelinisoiva muoto.
29. Tunnettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia.
30. Positiivinen vakava akuutti hengitystieoireyhtymä (SARS-CoV-2) -testi 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Myös nopea antigeenitestitulos on hyväksyttävä.
31. Tunnettu tai epäilty krooninen aktiivinen Epstein-Barr-virusinfektio.