Próba wykonalności glofitamabu w ramach podejścia dostosowanego do odpowiedzi, obejmującego tymczasowe FDG PET i ctDNA w celu optymalizacji pierwotnej terapii DLBCL (GRAIL) (GRAIL)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat uznani przez wykwalifikowanego badacza za kwalifikujących się do leczenia pełną dawką Pola-R-CHP i ewentualnego leczenia glofitamabem.
2. Diagnostyka histologiczna DLBCL i jego wariantów zgodnie z klasyfikacją WHO 201613 lub WHO 202254, w tym DLBCL niespecyficzny dla narządu (NOS), typ komórek B z ośrodka rozmnażania, typ aktywowanych komórek B, komórki T/duże komórki B bogate w histiocyty chłoniak, wirus Epsteina-Barra (EBV) + DLBCL, pierwotny chłoniak śródpiersia/grasicy z dużych komórek B, chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z onkogenem mielocytomatozy (MYC) i chłoniak z komórek B 2 (BCL2) i/lub chłoniak z komórek B 6 (BCL6), chłoniak z komórek B wysokiego stopnia NOS, w tym chłoniaki transformowane z wcześniej nieleczonych chłoniaków o powolnym przebiegu.
3. Nieleczona wcześniej DLBCL z następującymi wyjątkami: (a) wcześniejsza radioterapia w celach paliatywnych (niemiejscowa), (b) kortykosteroidy przez maksymalnie 7 dni (odpowiednik prednizonu w dawce 100 mg/dzień).
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0, 1 lub 2.
5. Obecność co najmniej jednej radiologicznie mierzalnej masy węzłowej lub pozawęzłowej. Mierzalna masa węzłowa musi mieć najdłuższą średnicę ≥1,5 cm. Mierzalna masa pozawęzłowa powinna mieć najdłuższą średnicę ≥1,0 ​​cm.16
6. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%, jak określono na podstawie wielokrotnej akwizycji serca (MUGA) lub echokardiogramu serca (ECHO)
7. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które są aktywne seksualnie, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i do 18 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki lub protokołu terapii. Mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki protokołu terapii. Mężczyźni wymagają zgody na zachowanie abstynencji (tj. powstrzymania się od stosunków heteroseksualnych) lub używania prezerwatywy oraz zgody na powstrzymanie się od oddawania nasienia. Okresowa abstynencja i odstawienie leku nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Należy omówić możliwości zachowania płodności. Przykłady wysoce skutecznych metod antykoncepcji obejmują zgodę na zachowanie abstynencji (tj. powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych), obustronne podwiązanie jajowodów, męską sterylizację, prawidłowe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych hamujących owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź.
8. Chęć i możliwość uczestniczenia we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach w tym badaniu.
9. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody. Przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem pacjent lub prawnie akceptowalny przedstawiciel musi uzyskać podpisaną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Aktualna/przeszła historia chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
2. Wcześniejsza ekspozycja na jakąkolwiek antracyklinę, rytuksymab lub przeciwciało bispecyficzne skierowane przeciwko klasterowi różnicowania 3 (CD3).
3. Wcześniejszy nowotwór złośliwy (lub jakikolwiek inny nowotwór złośliwy wymagający aktywnego leczenia), z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innego nowotworu, od którego pacjentka jest wolna od choroby przez ≥ 2 lata lub który nie ogranicza przeżycia do < 5 lat. Do badania kwalifikują się pacjentki otrzymujące uzupełniającą terapię hormonalną z powodu wczesnego raka piersi lub prostaty.
4. Znacząca lub rozległa choroba układu krążenia, taka jak choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association lub klasa C lub D w obiektywnej ocenie, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu lub niestabilna dławica piersiowa. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, u których podczas badań przesiewowych wystąpiło kontrolowane, bezobjawowe migotanie przedsionków.
5. Dowody na istotne, niekontrolowane choroby współistniejące, które mogą mieć wpływ na przestrzeganie protokołu lub interpretację wyników, w tym cukrzycę, istotne choroby płuc w wywiadzie (skurcz oskrzeli, obturacyjną chorobę płuc) i znane choroby autoimmunologiczne.
6. Pacjenci ze stwierdzoną lub podejrzewaną w wywiadzie limfohistiocytozą hemofagocytarną (HLH)
7. Według oceny badacza historia nadużywania nielegalnych narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
8. Znana aktywna infekcja lub reaktywacja utajonej infekcji bakteryjnej, wirusowej (w tym między innymi EBV, cytomegalowirusa (CMV), wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C i ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), grzybiczego, prątkowego lub innego patogenami (z wyłączeniem zakażeń grzybiczych łożysk paznokci) lub jakikolwiek poważny epizod zakażenia wymagający hospitalizacji lub leczenia antybiotykami dożylnymi (w przypadku antybiotyków dożylnych oznacza to zakończenie ostatniego cyklu antybiotykoterapii) w ciągu 4 tygodni od podania. Do badania kwalifikują się osoby, które w badaniu przesiewowym uzyskają pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV, pod warunkiem że ich stan jest stabilny w trakcie terapii przeciwretrowirusowej, liczba skupisk różnicowania 4 (CD4) wynosi ≥ 200/µl i niewykrywalne miano wirusa. Podczas przyjmowania badanego leku pacjenci zakażeni wirusem HIV powinni być monitorowani zgodnie z lokalnymi/instytucjonalnymi standardami.
9. Znana historia nadwrażliwości swoistej na lek lub anafilaksji na badane leki (glofitamab i poszczególne składniki Pola-R-CHP), w tym reakcje alergiczne stopnia III lub wyższego na którekolwiek przeciwciało monoklonalne.
10. Znana nadwrażliwość typu I lub reakcje anafilaktyczne na białka mysie, białka komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub którykolwiek składnik rytuksymabu
11. Aktualna historia chorób OUN, takich jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna. Do udziału w badaniu kwalifikują się pacjenci po udarze w wywiadzie, którzy nie przebyli udaru ani przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu ostatnich 2 lat i nie mają w ocenie badacza resztkowych niedoborów neurologicznych.

12. Aktywna choroba autoimmunologiczna, której leczenie nie jest dobrze kontrolowane:

    • Do badania mogą kwalifikować się uczestnicy z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy. Do badania kwalifikują się uczestnicy z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
    • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
    • Do badania kwalifikują się uczestnicy z aktywną chorobą autoimmunologiczną z objawami dermatologicznymi.
    • Uczestnicy z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, toczniem rumieniowatym układowym, chorobą zapalną jelit, zakrzepicą naczyniową związaną z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakiem Wegenera, zespołem Sjögrena, stwardnieniem rozsianym lub kłębuszkowym zapaleniem nerek w wywiadzie zostaną wykluczeni.
    • Uczestnicy z immunologiczną plamicą małopłytkową, autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną, zespołem Guillain-Barré, miastenią, zapaleniem mięśni, reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem naczyń lub inną chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie zostaną wykluczeni, chyba że w ciągu ostatnich 12 miesięcy nie wymagali leczenia ogólnoustrojowego
13. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Jeżeli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po wszelkich toksycznościach i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed pierwszą dawką badanego leku.
14. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed wlewem badanego leku w Cyklu 1/Dniu 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Żywe szczepionki w trakcie badania i do czasu wyzdrowienia komórek B uczestników są zabronione. Uwaga: Szczepienie przeciw grypie należy wykonywać wyłącznie w sezonie grypowym. Uczestnikom nie wolno otrzymywać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) w żadnym momencie okresu leczenia objętego badaniem).
15. Stosowanie jakichkolwiek zabronionych terapii, w tym: środków eksperymentalnych lub nielicencjonowanych/niezatwierdzonych; środki biologiczne (np. bewacyzumab, erlotynib); immunoterapia/radioimmunoterapia; radioterapia (z wyjątkiem ograniczonej terenowej radioterapii paliatywnej w leczeniu bólów kości lub zmian w tkankach miękkich po konsultacji ze Sponsorem); chemioterapia (oprócz Pola-R-CHP według protokołu); terapia hormonalna (inna niż środki antykoncepcyjne, hormonalna terapia zastępcza lub octan megestrolu); przewlekłe stosowanie sterydów (wziewnych, miejscowych lub ogólnoustrojowych)
16. Dodatnie wyniki testu na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (zdefiniowane jako dodatni wynik badania serologicznego na obecność antygenu powierzchniowego B [HBsAg). Pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (określanym jako ujemny wynik HBsAg i dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B [HBcAb]) mogą zostać włączeni, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne, pod warunkiem, że wyrażą chęć poddania się badaniom DNA w 1. dniu każdego cyklu i co trzy miesiące przez co najmniej 12 miesięcy po ostatnim cyklu badanego leczenia i odpowiedniej terapii przeciwwirusowej.
17. Pozytywne wyniki testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci, u których wynik testu na obecność przeciwciał HCV jest dodatni, kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna pod względem RNA HCV.
18. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) <1,0 x 109/l (osoby z zajęciem szpiku kostnego przez chłoniaka kwalifikują się niezależnie od ANC).
19. Hemoglobina (Hgb) ≤ 9 g/dL
20. Płytki krwi <50 x 109/l (osoby z zajęciem szpiku kostnego przez chłoniaka kwalifikują się niezależnie od liczby płytek krwi)
21. Całkowita bilirubina w surowicy >2-krotność górnej granicy normy (lub <3-krotność w przypadku choroby Gilberta lub udokumentowanego zajęcia wątroby przez chłoniaka), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) >3-krotność górnej granicy normy (lub >5 czas udokumentowanego zajęcia wątroby przez chłoniaka)
22. Klirens kreatyniny <30 ml/min.
23. Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >2-krotność górnej granicy normy w przypadku braku antykoagulantów lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) >2-krotność górnej granicy normy w przypadku braku antykoagulantów.
24. Karmiąca piersią lub będąca w ciąży lub zamierzająca zajść w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 12 miesięcy od ostatniej dawki Pola-R-CHP, 3 miesiące od ostatniej dawki tocilizumabu (jeśli dotyczy) lub 2 miesiące od ostatniej dawki glofitamabu. WOCBP musi wykonać test ciążowy z surowicy maksymalnie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, a wynik negatywny musi zostać udokumentowany przed rekrutacją.
25. Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym.
26. Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub kliniczne
27. Wynik badania laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który byłby przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku.
28. Neuropatia obwodowa aktualnego stopnia > 1 w badaniu klinicznym lub demielinizacyjna postać choroby Charcota-Mariego Tootha.
29. Znana historia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii.
30. Dodatni wynik testu na ciężki ostry zespół oddechowy (SARS-CoV-2) w ciągu 7 dni przed rejestracją. Akceptowalny jest także wynik szybkiego testu antygenowego.
31. Znane lub podejrzewane przewlekłe aktywne zakażenie wirusem Epsteina-Barra.