Ensayo de viabilidad de glofitamab en un enfoque de respuesta adaptada que incorpora PET con FDG provisional y ADNtc para optimizar la terapia primaria de DLBCL (GRAIL) (GRAIL)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años considerados elegibles para el tratamiento con dosis completa de Pola-R-CHP y posible tratamiento con glofitamab por parte del investigador calificado.
2. Diagnóstico histológico de DLBCL y variantes según la clasificación de la OMS 201613 o OMS 202254, incluido DLBCL no específico de órgano (NOS), tipo de células B del centro germinal, tipo de células B activadas, células T/células B grandes ricas en histiocitos linfoma, virus de Epstein-Barr (EBV) + DLBCL, linfoma primario mediastínico/tímico de células B grandes, linfoma de células B de alto grado con oncogén de mielocitomatosis (MYC) y linfoma de células B 2 (BCL2) y/o linfoma de células B 6 (BCL6), linfoma de células B de alto grado NOS, incluidos linfomas transformados a partir de linfomas indolentes no tratados previamente.
3. DLBCL no tratado previamente con las siguientes excepciones: (a) radioterapia previa para paliación (no localizada), (b) hasta 7 días de corticosteroides (prednisona 100 mg/día equivalente).
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.
5. Presencia de al menos una masa ganglionar o extranodal radiológicamente medible. Una masa ganglionar medible debe tener un diámetro mayor ≥1,5 cm. Una masa extraganglionar mensurable debe tener un diámetro mayor ≥1,0 ​​cm.16
6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 %, según lo determinado en una exploración de adquisición cardíaca múltiple (MUGA) o en un ecocardiograma cardíaco (ECHO)
7. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) que sean sexualmente activas deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y hasta 18 meses después de la última dosis o protocolo de terapia. Los hombres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y hasta 6 meses después de la última dosis de la terapia del protocolo. Los hombres requieren un acuerdo para permanecer en abstinencia (es decir, abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar condón, y un acuerdo para abstenerse de donar esperma. La abstinencia periódica y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Se deben discutir las opciones de preservación de la fertilidad. Ejemplos de métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen un acuerdo para permanecer en abstinencia (es decir, abstenerse de tener relaciones heterosexuales), ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, uso adecuado establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre.
8. Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este estudio.
9. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito. El paciente o un representante legalmente aceptable debe obtener un consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Historia actual/pasada de linfoma del sistema nervioso central (SNC).
2. Exposición previa a cualquier antraciclina, rituximab o anticuerpo biespecífico dirigido al grupo de diferenciación 3 (CD3).
3. Neoplasia maligna previa (o cualquier otra neoplasia maligna que requiera tratamiento activo), excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer del cual el sujeto haya estado libre de enfermedad durante ≥ 2 años o que no limite la supervivencia. a < 5 años. Son elegibles los sujetos que reciben terapia hormonal adyuvante para el cáncer de mama o de próstata en estadio temprano.
4. Enfermedad cardiovascular significativa o extensa, como enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association o clase C o D de evaluación objetiva, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables o angina inestable. Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada durante la selección pueden inscribirse en el estudio.
5. Evidencia de enfermedades concomitantes significativas y no controladas que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida diabetes mellitus, antecedentes de trastornos pulmonares relevantes (broncoespasmo, enfermedad pulmonar obstructiva) y enfermedades autoinmunes conocidas.
6. Pacientes con antecedentes conocidos o sospechados de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)
7. Historial de abuso de drogas ilícitas o alcohol dentro de los 12 meses anteriores a la evaluación, a juicio del investigador.
8. Infección activa conocida o reactivación de una infección latente, ya sea bacteriana, viral (incluidos, entre otros, VEB, citomegalovirus (CMV), hepatitis B, hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), fúngica, micobacteriana u otra patógenos (excluyendo infecciones fúngicas del lecho ungueal) o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos (para antibióticos intravenosos, esto se refiere a la finalización del último ciclo de tratamiento con antibióticos) dentro de las 4 semanas posteriores a la dosificación. Las personas con una prueba de VIH positiva en el momento de la selección son elegibles siempre que se encuentren estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de grupo de diferenciación 4 (CD4) ≥ 200/μL y tengan una carga viral indetectable. Los pacientes VIH positivos deben ser monitoreados según los estándares locales/institucionales mientras reciben el tratamiento del estudio.
9. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad específica al fármaco o anafilaxia a los fármacos del estudio (glofitamab y componentes individuales de Pola-R-CHP), incluidas reacciones alérgicas de grado III o mayores a cualquier anticuerpo monoclonal.
10. Hipersensibilidad conocida de tipo I o reacciones anafilácticas a proteínas murinas, proteínas de células de ovario de hámster chino (CHO) o a cualquier componente de Rituximab.
11. Historia actual de enfermedad del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa. Se permiten pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular que no hayan experimentado un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en los últimos 2 años y no tengan deficiencia neurológica residual, a juicio del investigador.

12. Enfermedad autoinmune activa que no se controla bien con terapia:

    • Los participantes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroideo pueden ser elegibles. Los participantes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
    • Los participantes con enfermedad autoinmune activa con manifestaciones dermatológicas son elegibles para el estudio.
    • Se excluirán los participantes con antecedentes de hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple o glomerulonefritis.
    • Se excluirán los participantes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmunitaria, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, miositis, artritis reumatoide, vasculitis u otra enfermedad autoinmune, a menos que no hayan requerido terapia sistémica en los últimos 12 meses.
13. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la infusión del tratamiento del estudio en el ciclo 1/día 1 o anticipación de que dicha vacuna viva atenuada será necesaria durante el estudio. Están prohibidas las vacunas vivas durante el estudio y hasta que las células B de los participantes se recuperen. Nota: La vacuna contra la influenza debe administrarse únicamente durante la temporada de influenza. Los participantes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., FluMist) en ningún momento durante el período de tratamiento del estudio).
15. Uso de cualquiera de las terapias prohibidas, incluidas: agentes en investigación o sin licencia/no aprobados; agentes biológicos (por ejemplo, bevacizumab, erlotinib); inmunoterapia/radioinmunoterapia; radioterapia (con la excepción de radioterapia paliativa de campo limitado para dolor de huesos o lesiones de tejidos blandos después de consultar con el Patrocinador); quimioterapia (aparte de Pola-R-CHP según protocolo); terapia hormonal (que no sea anticonceptivos, terapia de reemplazo hormonal o acetato de megestrol); uso crónico de esteroides (inhalados, tópicos o sistémicos)
16. Resultados positivos de la prueba para la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) (definida como serología positiva del antígeno de superficie B [HBsAg]). Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como HBsAg negativo y anticuerpo del núcleo de la hepatitis B [HBcAb] positivo) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable, siempre que estén dispuestos a someterse a pruebas de ADN el día 1 de cada ciclo y cada tres meses. durante al menos 12 meses después del último ciclo de tratamiento del estudio y terapia antiviral adecuada.
17. Resultados positivos de la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes que tienen resultados positivos para los anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
18. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,0 x 109/L (los sujetos con afectación de la médula ósea por linfoma son elegibles independientemente del RAN).
19. Hemoglobina (Hgb) ≤ 9 g/dL
20. Plaquetas <50 x109/L (los sujetos con afectación de la médula ósea por linfoma son elegibles independientemente del recuento de plaquetas)
21. Bilirrubina sérica total >2 veces el límite superior normal (o <3 veces para la enfermedad de Gilbert o afectación hepática documentada por linfoma), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) >3 veces el límite superior normal (o >5 tiempos para afectación hepática documentada por linfoma)
22. Aclaramiento de creatinina <30 ml/min.
23. Tiempo de protrombina (TP)/índice normalizado internacional (INR) >2 veces el límite superior normal en ausencia de anticoagulantes o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >2 veces el límite superior normal en ausencia de anticoagulantes.
24. Está amamantando o está embarazada, o tiene la intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 12 meses posteriores a la dosis final de Pola-R-CHP, 3 meses después de la dosis final de tocilizumab (si corresponde) o 2 meses después de la dosis final de glofitamab. A WOCBP se le debe realizar una prueba de embarazo en suero un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento y se debe documentar un resultado negativo antes del reclutamiento.
25. Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.
26. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en el examen físico o cuadro clínico.
27. Hallazgo de laboratorio que da una sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindicaría el uso de un fármaco en investigación.
28. Neuropatía periférica de grado actual > 1 según examen clínico o forma desmielinizante de la enfermedad de Charcot Marie Tooth.
29. Historia conocida de leucoencefalopatía multifocal progresiva.
30. Prueba positiva de síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. El resultado de la prueba rápida de antígenos también es aceptable.
31. Infección viral crónica activa de Epstein-Barr conocida o sospechada.