Feasibility-forsøg med Glofitamab i en responstilpasset tilgang, der inkorporerer interim FDG PET og ctDNA for at optimere primær terapi af DLBCL (GRAIL) (GRAIL)

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder ≥ 18 år vurderes at være egnede til behandling med fulddosis Pola-R-CHP og mulig behandling med glofitamab af den kvalificerede investigator.
2. Histologisk diagnose af DLBCL og varianter i henhold til WHO 201613 eller WHO 202254 klassifikationen inklusive DLBCL non-organ-specific (NOS), germinal center B-celle type, aktiveret B-celle type, T-celle/histiocyt-rig stor B-celle lymfom, Epstein-Barr Virus (EBV) + DLBCL, Primært mediastinalt/tymisk storcellet B-celle lymfom, højgradigt B-celle lymfom med myelocytomatose onkogen (MYC) og B-celle lymfom 2 (BCL2) og/eller B-celle lymfom 6 (BCL6) omlejringer, højgradig B-cellelymfom NOS inklusive lymfomer transformeret fra tidligere ubehandlede indolente lymfomer.
3. Tidligere ubehandlet DLBCL med følgende undtagelser: (a) forudgående strålebehandling til palliation (ikke lokaliseret), (b) op til 7 dage med kortikosteroider (prednison 100 mg/dag ækvivalent).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.
5. Tilstedeværelse af mindst én radiologisk målbar nodal eller ekstranodal masse. En målbar nodalmasse skal have en længste diameter ≥1,5 cm. En målbar ekstranodal masse skal have en længste diameter ≥1,0 ​​cm.16
6. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, som bestemt på cardiac multiple-gated acquisition (MUGA) scanning eller hjerteekkokardiogram (ECHO)
7. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som er seksuelt aktive, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under behandlingen og op til 18 måneder efter den sidste dosis eller protokolbehandling. Mænd, der er seksuelt aktive, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under behandlingen og op til 6 måneder efter den sidste dosis af protokolbehandling. Mænd kræver en aftale om at forblive afholdende (dvs. afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og en aftale om at afstå fra at donere sæd. Periodisk afholdenhed og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Muligheder for bevarelse af fertilitet bør diskuteres. Eksempler på højeffektive præventionsmetoder omfatter en aftale om at forblive afholdende (dvs. afstå fra heteroseksuelt samleje), bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, etableret korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigørende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.
8. Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i denne undersøgelse.
9. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke. Et underskrevet informeret samtykke skal indhentes af patienten eller juridisk acceptabel repræsentant, før der udføres undersøgelsesspecifikke procedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Nuværende/tidligere historie med lymfom i centralnervesystemet (CNS).
2. Forudgående eksponering for ethvert anthracyclin, rituximab eller cluster of differentiation 3 (CD3) målrettet bispecifikt antistof.
3. Tidligere malignitet (eller enhver anden malignitet, der kræver aktiv behandling), med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft eller anden cancer, hvorfra forsøgspersonen har været sygdomsfri i ≥ 2 år, eller som ikke vil begrænse overlevelsen til < 5 år. Forsøgspersoner, der modtager adjuverende hormonbehandling for tidlig bryst- eller prostatacancer, er kvalificerede.
4. Betydelig eller omfattende kardiovaskulær sygdom såsom New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom eller objektiv vurdering klasse C eller D, myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabile arytmier eller ustabil angina. Forsøgspersoner med kontrolleret, asymptomatisk atrieflimren under screening kan tilmelde sig undersøgelse.
5. Evidens for signifikante, ukontrollerede samtidige sygdomme, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder diabetes mellitus, anamnese med relevante lungelidelser (bronkospasmer, obstruktiv lungesygdom) og kendte autoimmune sygdomme.
6. Patienter med en kendt eller mistænkt historie med hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
7. Anamnese med ulovligt stof- eller alkoholmisbrug inden for 12 måneder før screening, efter Investigator's vurdering.
8. Kendt aktiv infektion eller reaktivering af en latent infektion, hvad enten det er bakteriel, viral (herunder, men ikke begrænset til, EBV, cytomegalovirus (CMV), hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV), svampe, mykobakteriel eller anden patogener (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) eller enhver større infektionsepisode, der kræver hospitalsindlæggelse eller behandling med IV-antibiotika (for IV-antibiotika vedrører dette afsluttet sidste kursus med antibiotikabehandling) inden for 4 uger efter dosering. Personer med en positiv HIV-test ved screening er kvalificerede, forudsat at de er stabile på antiretroviral terapi, har en cluster of differentiation 4 (CD4) count ≥ 200/μL og har en ikke-detekterbar virusmængde. HIV-positive patienter bør overvåges i henhold til lokale/institutionelle standarder, mens de modtager undersøgelsesbehandling.
9. Kendt historie med lægemiddelspecifik overfølsomhed eller anafylaksi til undersøgelse af lægemidler (glofitamab og individuelle komponenter af Pola-R-CHP), inklusive grad III eller højere allergiske reaktioner over for ethvert monoklonalt antistof.
10. Kendt type I overfølsomhed eller anafylaktiske reaktioner på murine proteiner, kinesisk hamster ovarie (CHO) celleproteiner eller enhver komponent i Rituximab
11. Aktuel historie med CNS-sygdom, såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS-vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom. Patienter med en anamnese med slagtilfælde, som ikke har oplevet et slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 2 år, og som ikke har nogen resterende neurologisk defekt, som vurderet af investigator, er tilladt.

12. Aktiv autoimmun sygdom, som ikke er godt kontrolleret af terapi:

    • Deltagere med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoidea-erstatningshormon kan være berettiget. Deltagere med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
    • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
    • Deltagere med aktiv autoimmun sygdom med dermatologiske manifestationer er kvalificerede til undersøgelsen.
    • Deltagere med en historie med autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegener granulomatose, Sjögrens syndrom, multipel sklerose eller glomerulonefritis vil blive udelukket.
    • Deltagere med en historie med immun trombocytopenisk purpura, autoimmun hæmolytisk anæmi, Guillain-Barré syndrom, myasthenia gravis, myositis, reumatoid arthritis, vaskulitis eller anden autoimmun sygdom vil blive udelukket, medmindre de ikke har krævet systemisk behandling inden for de sidste 12 måneder
13. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Hvis en forsøgsperson havde fået foretaget en større operation, skal vedkommende være kommet sig tilstrækkeligt over enhver toksicitet og/eller komplikationer fra interventionen før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
14. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før undersøgelsesbehandlingsinfusion på cyklus 1/dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen. Levende vacciner under undersøgelsen og indtil deltagernes B-celler er raske, er forbudt. Bemærk: Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen. Deltagerne må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist) på noget tidspunkt i undersøgelsesbehandlingsperioden).
15. Brug af enhver af de forbudte terapier, herunder: forsøgsmidler eller ulicenserede/ikke-godkendte midler; biologiske midler (f.eks. bevacizumab, erlotinib); immunterapi/radioimmunterapi; strålebehandling (med undtagelse af begrænset felt palliativ strålebehandling mod knoglesmerter eller bløddelslæsioner efter konsultation med sponsoren); kemoterapi (bortset fra Pola-R-CHP pr. protokol); hormonbehandling (bortset fra præventionsmidler, hormonsubstitutionsterapi eller megestrolacetat); kronisk brug af steroider (inhaleret, topisk eller systemisk)
16. Positive testresultater for hepatitis B-virus (HBV) infektion (defineret som positivt B overfladeantigen [HBsAg] serologi). Patienter med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som negativ HBsAg og positivt hepatitis B-kerneantistof [HBcAb]) kan inkluderes, hvis HBV-DNA ikke kan påvises, forudsat at de er villige til at gennemgå DNA-testning på dag 1 i hver cyklus og hver tredje måned i mindst 12 måneder efter den sidste cyklus af undersøgelsesbehandling og passende antiviral terapi.
17. Positive testresultater for hepatitis C-virus (HCV) antistof. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
18. Absolut neutrofiltal (ANC) <1,0 x109/L (personer med knoglemarvspåvirkning af lymfom er kvalificerede uanset ANC).
19. Hæmoglobin (Hgb) ≤ 9 g/dL
20. Blodplader <50 x109/L (personer med knoglemarvsinvolvering af lymfom er kvalificerede uanset trombocyttal)
21. Total serumbilirubin >2 gange den øvre grænse for normal (eller <3 gange for Gilberts sygdom eller dokumenteret leverpåvirkning af lymfom), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) >3 gange den øvre normalgrænse (eller >5 tidspunkter for dokumenteret leverpåvirkning af lymfom)
22. Kreatininclearance <30 ml/min.
23. Protrombintid (PT)/ international normaliseret ratio (INR) >2 gange den øvre grænse for normal i fravær af antikoagulantia eller partiel tromboplastintid (PTT) >2 gange den øvre grænse for normal i fravær af antikoagulantia.
24. Ammer eller er gravid, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 12 måneder efter den sidste dosis af Pola-R-CHP, 3 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab (hvis relevant), eller 2 måneder efter den sidste dosis af glofitamab. WOCBP skal have foretaget en serumgraviditetstest maks. 7 dage før behandlingsstart og et negativt resultat skal dokumenteres inden rekruttering.
25. Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg.
26. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse, eller klinisk
27. Laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der ville kontraindicere brugen af ​​et forsøgslægemiddel.
28. Nuværende grad > 1 perifer neuropati ved klinisk undersøgelse eller demyeliniserende form for Charcot Marie Tooth sygdom.
29. Kendt historie med progressiv multifokal leukoencefalopati.
30. Positiv alvorlig akut respiratorisk syndrom (SARS-CoV-2) test inden for 7 dage før tilmelding. Hurtige antigentestresultater er også acceptabelt.
31. Kendt eller mistænkt kronisk aktiv Epstein-Barr virusinfektion.