Studio di fattibilità di glofitamab in un approccio adattato alla risposta che incorpora FDG PET e ctDNA ad interim per ottimizzare la terapia primaria del DLBCL (GRAIL) (GRAIL)

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne di età ≥ 18 anni ritenuti idonei al trattamento con Pola-R-CHP a dose piena e possibile trattamento con glofitamab dallo sperimentatore qualificato.
2. Diagnosi istologica del DLBCL e delle varianti secondo la classificazione WHO 201613 o WHO 202254 incluso DLBCL non organo-specifico (NOS), tipo di cellule B del centro germinale, tipo di cellule B attivate, cellule B grandi ricche di cellule T/istiociti linfoma, virus Epstein-Barr (EBV) + DLBCL, linfoma primario a grandi cellule B del mediastino/timo, linfoma a cellule B di alto grado con oncogene della mielocitomatosi (MYC) e linfoma a cellule B 2 (BCL2) e/o linfoma a cellule B 6 (BCL6), linfoma a cellule B di alto grado NAS compresi linfomi trasformati da linfomi indolenti precedentemente non trattati.
3. DLBCL precedentemente non trattato con le seguenti eccezioni: (a) precedente radioterapia palliativa (non localizzata), (b) fino a 7 giorni di corticosteroidi (prednisone equivalente a 100 mg/giorno).
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0, 1 o 2.
5. Presenza di almeno una massa nodale o extranodale radiologicamente misurabile. Una massa nodale misurabile deve avere un diametro maggiore ≥ 1,5 cm. Una massa extranodale misurabile dovrebbe avere un diametro maggiore ≥ 1,0 cm.16
6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%, come determinato mediante scansione cardiaca con acquisizione multipla (MUGA) o ecocardiogramma cardiaco (ECHO)
7. Le donne in età fertile (WOCBP) sessualmente attive devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e fino a 18 mesi dopo l'ultima dose o la terapia del protocollo. Gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l’ultima dose della terapia prevista dal protocollo. Per gli uomini è necessario un accordo sull'astinenza (cioè astenersi da rapporti eterosessuali) o sull'uso del preservativo, e un accordo sull'astensione dalla donazione di sperma. L'astinenza periodica e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Dovrebbero essere discusse le opzioni di preservazione della fertilità. Esempi di metodi contraccettivi altamente efficaci includono l'accordo di rimanere astinenti (cioè astenersi da rapporti eterosessuali), la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame.
8. Disponibile e in grado di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo studio.
9. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto. Un consenso informato firmato deve essere ottenuto dal paziente o da un rappresentante legalmente riconosciuto prima che venga eseguita qualsiasi procedura specifica per lo studio.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi attuale/passata di linfoma del sistema nervoso centrale (SNC).
2. Precedente esposizione a qualsiasi anticorpo bispecifico mirato a antracicline, rituximab o cluster di differenziazione 3 (CD3).
3. Pregresso tumore maligno (o qualsiasi altro tumore maligno che richiede un trattamento attivo), ad eccezione del cancro della pelle basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattato, del cancro cervicale in situ o di altro cancro da cui il soggetto è libero da malattia per ≥ 2 anni o che non limiterà la sopravvivenza a < 5 anni. Sono idonei i soggetti che ricevono terapia ormonale adiuvante per il cancro al seno o alla prostata in fase iniziale.
4. Malattia cardiovascolare significativa o estesa come malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association o classe di valutazione obiettiva C o D, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili o angina instabile. Possono iscriversi allo studio soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica durante lo screening.
5. Evidenza di malattie concomitanti significative e non controllate che potrebbero influenzare la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati, incluso diabete mellito, storia di disturbi polmonari rilevanti (broncospasmo, malattia polmonare ostruttiva) e malattie autoimmuni note.
6. Pazienti con storia nota o sospetta di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
7. Storia di abuso di droghe o alcol illeciti nei 12 mesi precedenti lo screening, a giudizio dell'investigatore.
8. Infezione attiva nota o riattivazione di un'infezione latente, sia batterica, virale (inclusi, ma non limitati a, EBV, citomegalovirus (CMV), epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV), fungina, micobatterica o altro patogeni (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda il ricovero ospedaliero o il trattamento con antibiotici per via endovenosa (per gli antibiotici per via endovenosa ciò riguarda il completamento dell'ultimo ciclo di trattamento antibiotico) entro 4 settimane dalla somministrazione. Gli individui con un test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili sulla terapia antiretrovirale, abbiano un cluster di differenziazione 4 (CD4) ≥ 200/μL e abbiano una carica virale non rilevabile. I pazienti positivi all'HIV devono essere monitorati secondo gli standard locali/istituzionali durante il trattamento in studio.
9. Anamnesi nota di ipersensibilità specifica al farmaco o anafilassi ai farmaci in studio (glofitamab e singoli componenti di Pola-R-CHP), comprese reazioni allergiche di grado III o superiore a qualsiasi anticorpo monoclonale.
10. Ipersensibilità nota di tipo I o reazioni anafilattiche alle proteine ​​murine, alle proteine ​​delle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o a qualsiasi componente di Rituximab
11. Storia attuale di malattie del sistema nervoso centrale, come ictus, epilessia, vasculite del sistema nervoso centrale o malattia neurodegenerativa. Sono ammessi pazienti con una storia di ictus che non hanno avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio negli ultimi 2 anni e che non presentano deficit neurologici residui, a giudizio dello sperimentatore.

12. Malattia autoimmune attiva che non è ben controllata dalla terapia:

    • Possono essere idonei i partecipanti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide. Sono idonei allo studio i partecipanti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.
    • Sono idonei allo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.
    • I partecipanti con malattia autoimmune attiva con manifestazioni dermatologiche sono idonei per lo studio.
    • Saranno esclusi i partecipanti con una storia di epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sclerosi multipla o glomerulonefrite.
    • I partecipanti con una storia di porpora trombocitopenica immune, anemia emolitica autoimmune, sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave, miosite, artrite reumatoide, vasculite o altre malattie autoimmuni saranno esclusi a meno che non abbiano richiesto terapia sistemica negli ultimi 12 mesi
13. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio. Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del farmaco in studio.
14. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'infusione del trattamento in studio nel Ciclo 1/Giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. I vaccini vivi durante lo studio e fino al recupero delle cellule B dei partecipanti sono proibiti. Nota: la vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale. I partecipanti non devono ricevere vaccino antinfluenzale vivo attenuato (ad esempio FluMist) in nessun momento durante il periodo di trattamento dello studio).
15. Utilizzo di una qualsiasi delle terapie vietate, tra cui: agenti sperimentali o senza licenza/non approvati; agenti biologici (ad esempio bevacizumab, erlotinib); immunoterapia/radioimmunoterapia; radioterapia (ad eccezione della radioterapia palliativa a campo limitato per dolore osseo o per lesioni dei tessuti molli previa consultazione con lo Sponsor); chemioterapia (a parte Pola-R-CHP secondo protocollo); terapia ormonale (diversa dai contraccettivi, dalla terapia ormonale sostitutiva o dal megestrolo acetato); uso cronico di steroidi (per via inalatoria, topica o sistemica)
16. Risultati positivi del test per l'infezione da virus dell'epatite B (HBV) (definita come sierologia positiva per l'antigene di superficie B [HBsAg]). I pazienti con infezione occulta o precedente da HBV (definiti come HBsAg negativi e anticorpi core dell'epatite B [HBcAb] positivi) possono essere inclusi se l'HBV DNA non è rilevabile, a condizione che siano disposti a sottoporsi al test del DNA il giorno 1 di ogni ciclo e ogni tre mesi per almeno 12 mesi dopo l'ultimo ciclo di trattamento in studio e un'appropriata terapia antivirale.
17. Risultati positivi del test per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV). I pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
18. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,0 x109/L (i soggetti con coinvolgimento del midollo osseo da parte di linfoma sono idonei indipendentemente dall'ANC).
19. Emoglobina (Hgb) ≤ 9 g/dl
20. Piastrine <50 x109/L (i soggetti con coinvolgimento del midollo osseo da parte di linfoma sono idonei indipendentemente dalla conta piastrinica)
21. Bilirubina sierica totale >2 volte il limite superiore della norma (o <3 volte per la malattia di Gilbert o coinvolgimento epatico documentato da linfoma), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) >3 volte il limite superiore della norma (o >5 tempi di coinvolgimento epatico documentato da linfoma)
22. Clearance della creatinina <30 ml/min.
23. Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) >2 volte il limite superiore della norma in assenza di anticoagulanti o tempo di tromboplastina parziale (PTT) >2 volte il limite superiore della norma in assenza di anticoagulanti.
24. Allattamento al seno o gravidanza o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 12 mesi dalla dose finale di Pola-R-CHP, 3 mesi dopo la dose finale di tocilizumab (se applicabile) o 2 mesi dopo la dose finale di glofitamab. Le WOCBP devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e un risultato negativo deve essere documentato prima del reclutamento.
25. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico.
26. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o clinico
27. Reperto di laboratorio che dà il ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale.
28. Neuropatia periferica di grado attuale > 1 all'esame clinico o forma demielinizzante della malattia di Charcot Marie Tooth.
29. Anamnesi nota di leucoencefalopatia multifocale progressiva.
30. Test positivo per la sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2) entro 7 giorni prima dell'arruolamento. Anche il risultato del test rapido dell'antigene è accettabile.
31. Infezione virale cronica attiva di Epstein-Barr nota o sospetta.