Haalbaarheidsstudie van Glofitamab in een responsgerichte aanpak, waarbij interim FDG PET en ctDNA worden geïntegreerd om de primaire therapie van DLBCL te optimaliseren (GRAIL) (GRAIL)

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar die door de gekwalificeerde onderzoeker in aanmerking worden genomen voor behandeling met de volledige dosis Pola-R-CHP en mogelijke behandeling met glofitamab.
2. Histologische diagnose van DLBCL en varianten volgens de classificatie van de WHO 201613 of WHO 202254, inclusief DLBCL niet-orgaanspecifiek (NOS), kiemcentrum B-celtype, geactiveerd B-celtype, T-cel/histiocytrijke grote B-cel lymfoom, Epstein-Barr-virus (EBV) + DLBCL, primair mediastinaal/thymisch grootcellig B-cellymfoom, hooggradig B-cellymfoom met myelocytomatose-oncogen (MYC) en B-cellymfoom 2 (BCL2) en/of B-cellymfoom 6 (BCL6) herschikkingen, Hooggradig B-cellymfoom NOS inclusief lymfomen getransformeerd uit eerder onbehandelde indolente lymfomen.
3. Niet eerder behandelde DLBCL met de volgende uitzonderingen: (a) eerdere radiotherapie voor palliatie (niet gelokaliseerd), (b) maximaal 7 dagen corticosteroïden (equivalent prednison 100 mg/dag).
4. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 of 2.
5. Aanwezigheid van ten minste één radiologisch meetbare knoop- of extranodale massa. Een meetbare knoopmassa moet een langste diameter ≥1,5 cm hebben. Een meetbare extranodale massa moet een langste diameter hebben van ≥1,0 ​​cm.16
6. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%, zoals bepaald op cardiale multiple-gated acquisition (MUGA)-scan of cardiaal echocardiogram (ECHO)
7. Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de behandeling en tot 18 maanden na de laatste dosis van de protocoltherapie. Mannen die seksueel actief zijn, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de behandeling en tot 6 maanden na de laatste dosis protocoltherapie. Mannen hebben een overeenkomst nodig om zich te onthouden (dwz af te zien van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken, en een overeenkomst om af te zien van het doneren van sperma. Periodieke onthouding en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Opties voor het behoud van de vruchtbaarheid moeten worden besproken. Voorbeelden van zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer een afspraak om onthouding te blijven (dat wil zeggen af ​​te zien van heteroseksuele gemeenschap), bilaterale afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, het gevestigde juiste gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperen spiraaltjes.
8. Bereid en in staat om deel te nemen aan alle vereiste evaluaties en procedures in dit onderzoek.
9. Begrijpelijkheid en bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Er moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen door de patiënt of de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger voordat er studiespecifieke procedures worden uitgevoerd.

Uitsluitingscriteria:

1. Huidige/verleden geschiedenis van lymfoom van het centrale zenuwstelsel (CZS).
2. Voorafgaande blootstelling aan een antracycline, rituximab of cluster van differentiatie 3 (CD3) was gericht op bispecifiek antilichaam.
3. Eerdere maligniteit (of elke andere maligniteit die een actieve behandeling vereist), met uitzondering van adequaat behandelde basale cel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker of andere kanker waarvan de patiënt ≥ 2 jaar ziektevrij is of die de overleving niet zal beperken tot < 5 jaar. Patiënten die adjuvante hormonale therapie krijgen voor vroege borst- of prostaatkanker komen in aanmerking.
4. Significante of uitgebreide hart- en vaatziekten zoals New York Heart Association klasse III of IV hartziekte of objectieve beoordeling klasse C of D, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris. Proefpersonen met gecontroleerde, asymptomatische atriale fibrillatie tijdens screening kunnen zich inschrijven voor onderzoek.
5. Bewijs van significante, ongecontroleerde bijkomende ziekten die de naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten kunnen beïnvloeden, waaronder diabetes mellitus, voorgeschiedenis van relevante longaandoeningen (bronchospasme, obstructieve longziekte) en bekende auto-immuunziekten.
6. Patiënten met een bekende of vermoedelijke voorgeschiedenis van hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH)
7. Geschiedenis van illegaal drugs- of alcoholmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening, naar het oordeel van de onderzoeker.
8. Bekende actieve infectie, of reactivatie van een latente infectie, hetzij bacterieel, viraal (inclusief, maar niet beperkt tot, EBV, cytomegalovirus (CMV), hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV), schimmel-, mycobacterieel of ander ziekteverwekkers (exclusief schimmelinfecties van de nagelbedden) of een ernstige infectie-episode waarvoor ziekenhuisopname of behandeling met IV-antibiotica nodig is (voor IV-antibiotica heeft dit betrekking op de voltooiing van de laatste antibioticakuur) binnen 4 weken na toediening. Personen met een positieve HIV-test bij de screening komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een cluster van differentiatie 4 (CD4)-telling hebben van ≥ 200/μl, en een niet-detecteerbare virale lading hebben. HIV-positieve patiënten moeten volgens lokale/institutionele normen worden gecontroleerd terwijl ze de onderzoeksbehandeling krijgen.
9. Bekende voorgeschiedenis van geneesmiddelspecifieke overgevoeligheid of anafylaxie voor onderzoeksgeneesmiddelen (glofitamab en individuele componenten van Pola-R-CHP), inclusief allergische reacties van graad III of hoger op een monoklonaal antilichaam.
10. Bekende type I-overgevoeligheid of anafylactische reacties op muizeneiwitten, eierstokeiwitten van de Chinese hamster (CHO-celeiwitten) of op een bestanddeel van Rituximab
11. Huidige geschiedenis van ziekten van het centrale zenuwstelsel, zoals beroerte, epilepsie, vasculitis van het centrale zenuwstelsel of neurodegeneratieve ziekten. Patiënten met een voorgeschiedenis van een beroerte die in de afgelopen twee jaar geen beroerte of transiënte ischemische aanval hebben gehad en geen resterende neurologische deficiëntie hebben, zoals beoordeeld door de onderzoeker, zijn toegestaan.

12. Actieve auto-immuunziekte die niet goed onder controle is met therapie:

    • Deelnemers met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen. Deelnemers met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.
    • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.
    • Deelnemers met een actieve auto-immuunziekte met dermatologische verschijnselen komen in aanmerking voor het onderzoek.
    • Deelnemers met een voorgeschiedenis van auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, multiple sclerose of glomerulonefritis worden uitgesloten.
    • Deelnemers met een voorgeschiedenis van immuuntrombocytopenische purpura, auto-immuun hemolytische anemie, Guillain-Barré-syndroom, myasthenia gravis, myositis, reumatoïde artritis, vasculitis of andere auto-immuunziekten worden uitgesloten, tenzij ze de afgelopen 12 maanden geen systemische therapie nodig hebben gehad.
13. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Als een proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voldoende hersteld zijn van eventuele toxiciteit en/of complicaties van de interventie.
14. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de infusie van de onderzoeksbehandeling op cyclus 1/dag 1, of de verwachting dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin tijdens het onderzoek nodig zal zijn. Levende vaccins zijn tijdens het onderzoek en totdat de B-cellen van de deelnemers hersteld zijn verboden. Let op: Griepvaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven. Deelnemers mogen op geen enkel moment tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek een levend, verzwakt influenzavaccin (bijv. FluMist) krijgen.
15. Gebruik van een van de verboden therapieën, waaronder: onderzoeks- of niet-gelicentieerde/niet-goedgekeurde middelen; biologische middelen (bijv. bevacizumab, erlotinib); immunotherapie/radio-immunotherapie; radiotherapie (met uitzondering van beperkte veldpalliatieve radiotherapie voor botpijn of voor laesies van weke delen na overleg met de sponsor); chemotherapie (behalve Pola-R-CHP per protocol); hormoontherapie (anders dan anticonceptiva, hormoonsubstitutietherapie of megestrolacetaat); chronisch gebruik van steroïden (geïnhaleerd, lokaal of systemisch)
16. Positieve testresultaten voor infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (gedefinieerd als positieve B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-serologie). Patiënten met een occulte of eerdere HBV-infectie (gedefinieerd als negatief HBsAg en positief hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb]) kunnen worden opgenomen als HBV-DNA niet detecteerbaar is, op voorwaarde dat zij bereid zijn DNA-testen te ondergaan op dag 1 van elke cyclus en elke drie maanden gedurende ten minste 12 maanden na de laatste cyclus van de onderzoeksbehandeling en passende antivirale therapie.
17. Positieve testresultaten voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV). Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
18. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1,0 x109/l (proefpersonen met betrokkenheid van het beenmerg door lymfoom komen in aanmerking, ongeacht ANC).
19. Hemoglobine (Hgb) ≤ 9 g/dl
20. Bloedplaatjes <50 x109/l (proefpersonen met beenmergbetrokkenheid door lymfoom komen in aanmerking, ongeacht het aantal bloedplaatjes)
21. Totaal serumbilirubine >2 maal de bovengrens van normaal (of <3 maal voor de ziekte van Gilbert of gedocumenteerde leverbetrokkenheid door lymfoom), aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALT) >3 maal de bovengrens van normaal (of >5 tijden voor gedocumenteerde betrokkenheid van de lever door lymfoom)
22. Creatinineklaring <30 ml/min.
23. Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) >2 maal de bovengrens van normaal bij afwezigheid van anticoagulantia of partiële tromboplastinetijd (PTT) >2 maal de bovengrens van normaal bij afwezigheid van anticoagulantia.
24. Borstvoeding geeft of zwanger bent, of van plan bent zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 12 maanden na de laatste dosis Pola-R-CHP, 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing) of 2 maanden na de laatste dosis glofitamab. WOCBP moet maximaal 7 dagen vóór aanvang van de behandeling een serumzwangerschapstest laten uitvoeren en een negatief resultaat moet vóór de rekrutering worden gedocumenteerd.
25. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.
26. Eventuele andere ziekten, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinisch
27. Laboratoriumbevinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie zou vormen voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel.
28. Huidige graad > 1 perifere neuropathie volgens klinisch onderzoek of demyeliniserende vorm van de ziekte van Charcot Marie Tooth.
29. Bekende voorgeschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie.
30. Positieve test voor ernstig acuut respiratoir syndroom (SARS-CoV-2) binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving. Het snelle antigeentestresultaat is ook acceptabel.
31. Bekende of vermoede chronische actieve Epstein-Barr-virale infectie.