Genomförbarhetsförsök med Glofitamab i en responsanpassad metod som inkluderar interim FDG PET och ctDNA för att optimera primärterapi av DLBCL (GRAIL) (GRAIL)

Inklusionskriterier:

1. Män och kvinnor ≥ 18 år anses kvalificerade för behandling med fulldos Pola-R-CHP och eventuell behandling med glofitamab av den kvalificerade utredaren.
2. Histologisk diagnos av DLBCL och varianter enligt WHO 201613 eller WHO 202254 klassificering inklusive DLBCL icke-organspecifik (NOS), Germinal center B-cell typ, aktiverad B-cell typ, T-cell/histiocytrik stor B-cell lymfom, Epstein-Barr-virus (EBV) + DLBCL, Primärt mediastinalt/tymiskt stort B-cellslymfom, Höggradigt B-cellslymfom med myelocytomatosis onkogen (MYC) och B-cellslymfom 2 (BCL2) och/eller B-cellslymfom 6 (BCL6) omarrangemang, höggradigt B-cellslymfom NOS inklusive lymfom transformerade från tidigare obehandlade indolenta lymfom.
3. Tidigare obehandlad DLBCL med följande undantag: (a) tidigare strålbehandling för palliation (ej lokaliserad), (b) upp till 7 dagar med kortikosteroider (prednison 100 mg/dag ekvivalent).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2.
5. Förekomst av minst en radiologiskt mätbar nodal eller extranodal massa. En mätbar nodalmassa måste ha en längsta diameter ≥1,5 cm. En mätbar extranodal massa bör ha en längsta diameter ≥1,0 ​​cm.16
6. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestämt på MUGA-skanning (cardiac multiple-gated acquisition) eller hjärtekokardiogram (ECHO)
7. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som är sexuellt aktiva måste använda mycket effektiva preventivmetoder under behandlingen och upp till 18 månader efter den sista dosen av eller protokollbehandling. Män som är sexuellt aktiva måste använda mycket effektiva preventivmetoder under behandlingen och upp till 6 månader efter den sista dosen av protokollbehandling. Män kräver en överenskommelse om att förbli abstinenta (dvs. avstå från heterosexuella samlag) eller använda kondom, och ett avtal om att avstå från att donera spermier. Periodisk avhållsamhet och abstinens är inte acceptabla preventivmedel. Alternativ för att bevara fertiliteten bör diskuteras. Exempel på mycket effektiva preventivmetoder inkluderar en överenskommelse om att förbli abstinent (dvs. avstå från heterosexuellt samlag), bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, etablerad korrekt användning av hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.
8. Vill och kan delta i alla nödvändiga utvärderingar och procedurer i denna studie.
9. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Ett undertecknat informerat samtycke måste erhållas av patienten eller juridiskt godtagbar representant innan några studiespecifika procedurer utförs.

Exklusions kriterier:

1. Aktuell/tidigare historia av lymfom i centrala nervsystemet (CNS).
2. Tidigare exponering för någon antracyklin, rituximab eller cluster of differentiation 3 (CD3) riktad bispecifik antikropp.
3. Tidigare malignitet (eller annan malignitet som kräver aktiv behandling), förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, in situ livmoderhalscancer eller annan cancer från vilken patienten har varit sjukdomsfri i ≥ 2 år eller som inte kommer att begränsa överlevnaden till < 5 år. Försökspersoner som får adjuvant hormonbehandling för tidig bröst- eller prostatacancer är berättigade.
4. Signifikant eller omfattande hjärt-kärlsjukdom såsom New York Heart Association klass III eller IV hjärtsjukdom eller objektiv bedömning klass C eller D, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabila arytmier eller instabil angina. Försökspersoner med kontrollerat, asymtomatiskt förmaksflimmer under screening kan anmäla sig till studien.
5. Bevis på signifikanta, okontrollerade samtidiga sjukdomar som kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkningen av resultat, inklusive diabetes mellitus, historia av relevanta lungsjukdomar (bronkospasm, obstruktiv lungsjukdom) och kända autoimmuna sjukdomar.
6. Patienter med en känd eller misstänkt historia av hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH)
7. Historik av olaglig drog- eller alkoholmissbruk inom 12 månader före screening, enligt utredarens bedömning.
8. Känd aktiv infektion, eller reaktivering av en latent infektion, oavsett om det är bakteriell, viral (inklusive, men inte begränsad till, EBV, cytomegalovirus (CMV), hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV), svamp, mykobakteriell eller annan patogener (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) eller någon större infektionsepisod som kräver sjukhusvistelse eller behandling med IV-antibiotika (för IV-antibiotika avser detta slutförandet av den sista kuren av antibiotikabehandling) inom 4 veckor efter dosering. Individer med ett positivt HIV-test vid screening är berättigade förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi, har ett kluster av differentiering 4 (CD4) count ≥ 200/μL och har en odetekterbar virusmängd. HIV-positiva patienter bör övervakas enligt lokala/institutionella standarder medan de får studiebehandling.
9. Känd historia av läkemedelsspecifik överkänslighet eller anafylaxi för att studera läkemedel (glofitamab och enskilda komponenter av Pola-R-CHP), inklusive grad III eller högre allergiska reaktioner mot någon monoklonal antikropp.
10. Känd typ I överkänslighet eller anafylaktiska reaktioner på murina proteiner, kinesisk hamster ovarie (CHO) cellproteiner eller någon komponent i Rituximab
11. Aktuell historia av CNS-sjukdom, såsom stroke, epilepsi, CNS-vaskulit eller neurodegenerativ sjukdom. Patienter med stroke i anamnesen som inte har upplevt en stroke eller övergående ischemisk attack under de senaste 2 åren och som inte har någon kvarvarande neurologisk brist, enligt utredarens bedömning, är tillåtna.

12. Aktiv autoimmun sjukdom som inte kontrolleras väl av terapi:

    • Deltagare med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade. Deltagare med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.
    • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.
    • Deltagare med aktiv autoimmun sjukdom med dermatologiska manifestationer är berättigade till studien.
    • Deltagare med en historia av autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögrens syndrom, multipel skleros eller glomerulonefrit kommer att uteslutas.
    • Deltagare med en historia av immun trombocytopen purpura, autoimmun hemolytisk anemi, Guillain-Barrés syndrom, myasthenia gravis, myosit, reumatoid artrit, vaskulit eller annan autoimmun sjukdom kommer att uteslutas om de inte har behövt systemisk behandling under de senaste 12 månaderna
13. Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet. Obs: Om en försöksperson genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från eventuell toxicitet och/eller komplikationer från interventionen före den första dosen av studieläkemedlet.
14. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före studiebehandlingsinfusion på cykel 1/dag 1 eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien. Levande vacciner under studien och tills deltagarnas B-celler återhämtar sig är förbjudna. Obs: Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen. Deltagarna får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist) vid någon tidpunkt under studiens behandlingsperiod).
15. Användning av någon av de förbjudna terapierna inklusive: undersöknings- eller olicensierade/ej godkända medel; biologiska medel (t.ex. bevacizumab, erlotinib); immunterapi/radioimmunterapi; strålbehandling (med undantag för palliativ strålbehandling i begränsad omfattning för skelettsmärta eller för mjukdelsskador efter samråd med sponsorn); kemoterapi (bortsett från Pola-R-CHP per protokoll); hormonbehandling (annat än preventivmedel, hormonersättningsterapi eller megestrolacetat); kronisk användning av steroider (inhalerad, topikal eller systemisk)
16. Positiva testresultat för infektion med hepatit B-virus (HBV) (definierad som positiv B-ytantigen [HBsAg]-serologi). Patienter med ockult eller tidigare HBV-infektion (definierad som negativ HBsAg och positiv hepatit B-kärnantikropp [HBcAb]) kan inkluderas om HBV-DNA inte går att upptäcka, förutsatt att de är villiga att genomgå DNA-test på dag 1 i varje cykel och var tredje månad i minst 12 månader efter den sista cykeln av studiebehandling och lämplig antiviral terapi.
17. Positiva testresultat för antikropp mot hepatit C-virus (HCV). Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
18. Absolut neutrofilantal (ANC) <1,0 x109/L (försökspersoner med benmärgspåverkan av lymfom är berättigade oavsett ANC).
19. Hemoglobin (Hgb) ≤ 9 g/dL
20. Trombocyter <50 x109/L (personer med benmärgspåverkan av lymfom är berättigade oavsett trombocytantal)
21. Totalt serumbilirubin >2 gånger den övre normalgränsen (eller <3 gånger för Gilberts sjukdom eller dokumenterad leverinblandning av lymfom), aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALAT) >3 gånger den övre normalgränsen (eller >5) tider för dokumenterad leverinblandning av lymfom)
22. Kreatininclearance <30 ml/min.
23. Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) >2 gånger den övre normalgränsen i frånvaro av antikoagulantia eller partiell tromboplastintid (PTT) >2 gånger den övre normalgränsen i frånvaro av antikoagulantia.
24. Ammar eller är gravid, eller planerar att bli gravid under studien eller inom 12 månader efter den sista dosen av Pola-R-CHP, 3 månader efter den sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), eller 2 månader efter den sista dosen av glofitamab. WOCBP måste ha ett serumgraviditetstest högst 7 dagar innan behandlingsstart och ett negativt resultat måste dokumenteras innan rekrytering.
25. Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning.
26. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller klinisk
27. Laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som skulle kontraindicera användningen av ett prövningsläkemedel.
28. Nuvarande grad > 1 perifer neuropati genom klinisk undersökning eller demyeliniserande form av Charcot Marie Tooths sjukdom.
29. Känd historia av progressiv multifokal leukoencefalopati.
30. Positivt allvarligt akut respiratoriskt syndrom (SARS-CoV-2) test inom 7 dagar före inskrivning. Snabba antigentestresultat är också acceptabelt.
31. Känd eller misstänkt kronisk aktiv Epstein-Barr virusinfektion.