Essai de faisabilité du Glofitamab dans une approche adaptée à la réponse intégrant une TEP FDG provisoire et de l'ADNc pour optimiser le traitement primaire du DLBCL (GRAIL) (GRAIL)

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans jugés éligibles au traitement par Pola-R-CHP à dose complète et à un éventuel traitement par glofitamab par l'investigateur qualifié.
2. Diagnostic histologique du DLBCL et de ses variantes selon la classification OMS 201613 ou OMS 202254, y compris DLBCL non spécifique d'un organe (NOS), type de cellule B du centre germinal, type de cellule B activée, cellule T/grande cellule B riche en histiocytes lymphome, virus d'Epstein-Barr (EBV) + DLBCL, lymphome médiastinal/thymique primitif à grandes cellules B, lymphome à cellules B de haut grade avec myélocytomatose oncogène (MYC) et lymphome à cellules B 2 (BCL2) et/ou lymphome à cellules B 6 (BCL6) réarrangements, lymphome à cellules B de haut grade NOS, y compris les lymphomes transformés à partir de lymphomes indolents non traités auparavant.
3. DLBCL non traité auparavant avec les exceptions suivantes : (a) radiothérapie préalable pour palliation (non localisée), (b) jusqu'à 7 jours de corticostéroïdes (équivalent prednisone 100 mg/jour).
4. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
5. Présence d'au moins une masse ganglionnaire ou extraganglionnaire radiologiquement mesurable. Une masse nodale mesurable doit avoir un diamètre maximal ≥ 1,5 cm. Une masse extraganglionnaire mesurable doit avoir un diamètre maximal ≥ 1,0 cm.16
6. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, déterminée par acquisition cardiaque multiple (MUGA) ou échocardiographie cardiaque (ECHO)
7. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui sont sexuellement actives doivent utiliser des méthodes de contraception très efficaces pendant le traitement et jusqu'à 18 mois après la dernière dose ou le protocole thérapeutique. Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception très efficaces pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du protocole thérapeutique. Les hommes doivent s'engager à rester abstinents (c'est-à-dire s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou à utiliser un préservatif, ainsi qu'à s'abstenir de donner du sperme. L'abstinence et le retrait périodiques ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les options de préservation de la fertilité doivent être discutées. Des exemples de méthodes contraceptives très efficaces comprennent un accord pour rester abstinent (c'est-à-dire s'abstenir de tout rapport hétérosexuel), la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l'utilisation appropriée établie de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.
8. Disposé et capable de participer à toutes les évaluations et procédures requises dans cette étude.
9. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit. Un consentement éclairé signé doit être obtenu par le patient ou son représentant légalement acceptable avant que toute procédure spécifique à l'étude ne soit effectuée.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents actuels/passés de lymphome du système nerveux central (SNC).
2. Exposition préalable à un anticorps bispécifique ciblé par l'anthracycline, le rituximab ou un cluster de différenciation 3 (CD3).
3. Antécédents de tumeur maligne (ou toute autre tumeur maligne nécessitant un traitement actif), à l'exception d'un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'un autre cancer pour lequel le sujet est indemne de maladie depuis ≥ 2 ans ou qui ne limitera pas la survie à < 5 ans. Les sujets recevant une hormonothérapie adjuvante pour un cancer précoce du sein ou de la prostate sont éligibles.
4. Maladie cardiovasculaire importante ou étendue telle qu'une maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association ou une évaluation objective de classe C ou D, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, des arythmies instables ou un angor instable. Les sujets présentant une fibrillation auriculaire asymptomatique contrôlée lors du dépistage peuvent s'inscrire à l'étude.
5. Preuve de maladies concomitantes importantes et incontrôlées qui pourraient affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris le diabète sucré, les antécédents de troubles pulmonaires pertinents (bronchospasme, maladie pulmonaire obstructive) et maladies auto-immunes connues.
6. Patients ayant des antécédents connus ou suspectés de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH)
7. Antécédents d'abus de drogues illicites ou d'alcool dans les 12 mois précédant le dépistage, selon le jugement de l'enquêteur.
8. Infection active connue ou réactivation d'une infection latente, qu'elle soit bactérienne, virale (y compris, mais sans s'y limiter, l'EBV, le cytomégalovirus (CMV), l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), fongique, mycobactérienne ou autre pathogènes (à l'exclusion des infections fongiques du lit des ongles) ou tout épisode d'infection majeur nécessitant une hospitalisation ou un traitement par antibiotiques IV (pour les antibiotiques IV, cela concerne la fin du dernier traitement antibiotique) dans les 4 semaines suivant l'administration. Les personnes dont le test VIH est positif lors du dépistage sont éligibles à condition qu'elles soient stables sous traitement antirétroviral, qu'elles aient un nombre de groupes de différenciation 4 (CD4) ≥ 200/μL et qu'elles aient une charge virale indétectable. Les patients séropositifs doivent être surveillés conformément aux normes locales/institutionnelles pendant qu'ils reçoivent le traitement à l'étude.
9. Antécédents connus d'hypersensibilité spécifique au médicament ou d'anaphylaxie aux médicaments à l'étude (glofitamab et composants individuels du Pola-R-CHP), y compris des réactions allergiques de grade III ou plus à tout anticorps monoclonal.
10. Hypersensibilité connue de type I ou réactions anaphylactiques aux protéines murines, aux protéines cellulaires de l'ovaire de hamster chinois (CHO) ou à l'un des composants du rituximab.
11. Antécédents actuels de maladies du SNC, telles qu'un accident vasculaire cérébral, l'épilepsie, une vascularite du SNC ou une maladie neurodégénérative. Les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral qui n'ont pas subi d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 2 dernières années et n'ont aucun déficit neurologique résiduel, tel que jugé par l'investigateur, sont autorisés.

12. Maladie auto-immune active mal contrôlée par le traitement :

    • Les participants ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune et recevant une dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement peuvent être éligibles. Les participants atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
    • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
    • Les participants atteints d'une maladie auto-immune active avec manifestations dermatologiques sont éligibles pour l'étude.
    • Les participants ayant des antécédents d'hépatite auto-immune, de lupus érythémateux disséminé, de maladie inflammatoire de l'intestin, de thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, à la granulomatose de Wegener, au syndrome de Sjögren, à la sclérose en plaques ou à la glomérulonéphrite seront exclus.
    • Les participants ayant des antécédents de purpura thrombocytopénique immunitaire, d'anémie hémolytique auto-immune, de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave, de myosite, de polyarthrite rhumatoïde, de vascularite ou d'autres maladies auto-immunes seront exclus à moins qu'ils n'aient pas eu besoin d'un traitement systémique au cours des 12 derniers mois.
13. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Si un sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être correctement remis de toute toxicité et/ou complication de l'intervention avant la première dose du médicament à l'étude.
14. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la perfusion du traitement à l'étude au cycle 1/jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude. Les vaccins vivants pendant l'étude et jusqu'à ce que les cellules B des participants se rétablissent sont interdits. Remarque : La vaccination contre la grippe doit être administrée uniquement pendant la saison grippale. Les participants ne doivent recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist) à aucun moment pendant la période de traitement à l'étude).
15. Utilisation de l'une des thérapies interdites, y compris : des agents expérimentaux ou sans licence/non approuvés ; des agents biologiques (par ex. bevacizumab, erlotinib); immunothérapie/radio-immunothérapie ; radiothérapie (à l'exception de la radiothérapie palliative à champ limité pour les douleurs osseuses ou pour les lésions des tissus mous après consultation du Promoteur) ; chimiothérapie (en dehors du Pola-R-CHP selon le protocole) ; hormonothérapie (autre que les contraceptifs, l'hormonothérapie substitutive ou l'acétate de mégestrol) ; utilisation chronique de stéroïdes (inhalés, topiques ou systémiques)
16. Résultats de tests positifs pour l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) (défini comme une sérologie positive à l'antigène de surface B [AgHBs]). Les patients présentant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définis comme un AgHBs négatif et un anticorps anti-hépatite B positif [HBcAb]) peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable, à condition qu'ils acceptent de subir un test ADN le premier jour de chaque cycle et tous les trois mois. pendant au moins 12 mois après le dernier cycle de traitement à l'étude et un traitement antiviral approprié.
17. Résultats de tests positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC). Les patients positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
18. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1,0 x 109/L (les sujets présentant une atteinte médullaire par un lymphome sont éligibles quel que soit l'ANC).
19. Hémoglobine (Hgb) ≤ 9 g/dL
20. Plaquettes <50 x 109/L (les sujets présentant une atteinte médullaire par un lymphome sont éligibles quelle que soit la numération plaquettaire)
21. Bilirubine sérique totale > 2 fois la limite supérieure de la normale (ou < 3 fois pour la maladie de Gilbert ou atteinte hépatique documentée par lymphome), aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) > 3 fois la limite supérieure de la normale (ou > 5). fois pour une atteinte hépatique documentée par un lymphome)
22. Clairance de la créatinine <30 ml/min.
23. Temps de Quick (PT) / rapport international normalisé (INR) > 2 fois la limite supérieure de la normale en l'absence d'anticoagulants ou temps de céphaline (PTT) > 2 fois la limite supérieure de la normale en l'absence d'anticoagulants.
24. Allaitement ou grossesse, ou intention de devenir enceinte pendant l'étude ou dans les 12 mois suivant la dernière dose de Pola-R-CHP, 3 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), ou 2 mois après la dernière dose de glofitamab. WOCBP doit subir un test de grossesse sérique au maximum 7 jours avant le début du traitement et un résultat négatif doit être documenté avant le recrutement.
25. Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique.
26. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'un examen physique ou clinique
27. Résultat de laboratoire donnant une suspicion raisonnable d’une maladie ou d’un état qui contre-indiquerait l’utilisation d’un médicament expérimental.
28. Neuropathie périphérique actuelle de grade > 1 à l'examen clinique ou forme démyélinisante de la maladie de Charcot Marie Tooth.
29. Antécédents connus de leucoencéphalopathie multifocale progressive.
30. Test positif du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) dans les 7 jours précédant l'inscription. Le résultat du test antigénique rapide est également acceptable.
31. Infection virale Epstein-Barr active chronique connue ou suspectée.