肥満における脳循環の血行動態および機能的特徴 (HemOB)

世界保健機関（WHO）によって肥満指数が30以上と定義されている肥満は、世界中で流行の規模に達しており、年間約280万人がこれに起因して死亡しています。 当初は高所得国に関係していましたが、現在では中低所得国でも深刻な健康問題となっています。

過体重から肥満へのBMIの増加は、冠動脈および脳血管イベント、ならびに血管原因による死亡の増加と直線的に相関しています。 肥満患者は古典的な血管危険因子（アテローム性動脈硬化および血管イベントのリスクと独立して関連する）を有するリスクが高いという事実とは別に、肥満と血管病理との間に明らかな直線関係があることから、肥満と血管病理の蓄積に関連する病態生理学的メカニズムの存在が示唆されている。血管系に構造的および機能的損傷を引き起こす脂肪。

アディポカインは、脂肪組織によって特異的に分泌される炎症誘発性ペプチドのグループであり、過体重および肥満状態における炎症活動、内皮機能不全、およびインスリン抵抗性に関連しています。 これらの研究から、肥満と大血管アテローム性動脈硬化との関係について豊富な知識が得られます。しかし、中年の肥満（および血管危険因子一般）と高齢者の認知障害および血管性認知症との間に強い疫学的関係があるにもかかわらず、脳血管系における肥満の特定の関係に焦点を当てた研究はほとんどない。大部分は脳小血管疾患によるものです。 。

小血管疾患（白質病変、ラクナ梗塞および/または認知障害の形での MRI 上の放射線学的徴候と、血管性認知症/アルツハイマー病の両方を含む）は、いくつかの遡及的および前向き研究において、ゴスリング指数または拍動指数と正の相関があることが証明されています。 (PI) 中大脳動脈における経頭蓋ドップラー研究によって得られます。 近年、中年期の小脳血管疾患が60歳以上の変性脳疾患に及ぼす潜在的な悪影響が非常に重要視されているが、我々は脳循環の血行力学因子に関する具体的な研究を特定していない。中年の患者さん。

私たちの意見では、肥満手術の適応がある肥満患者は、次の 2 つの方法で、これらの潜在的な血行力学的因子 (無症状性脳血管疾患の代用マーカー) を研究するための優れたモデルを構成します。また、手術後に体重が効果的に減少したときの自分自身と比較することもできます。

第一目的

肥満手術の対象となる肥満患者のサンプルの脳循環の血行力学パラメータ（中大脳動脈の平均動脈速度と拍動指数）を次の 2 つの方法で比較します。1) 性別ごとに対応する正常体重のボランティアのサンプルと、年; 2) 手術後、元の体重の少なくとも 25% の減少を達成したら、自分自身と向き合います。

二次目標

肥満患者と正常な体格のボランティア間、および手術後に元の体重の少なくとも 25% を減量した前後の肥満患者間で、以下の血行力学および機能指標を比較します。

介入の説明:

1. ベースライン訪問

   最初の訪問（ベースライン訪問）は、患者と標準体重のボランティアの両方で同様です。 これは 3 つの部分に分かれています。

   最初: 患者と面談して、年齢、性別、身長、体重、BMI、古典的な血管危険因子、腹部周囲長、服用薬剤などの疫学データおよび人体測定データを収集します。

   2 番目: 患者は、部屋に柔らかな光が当たる静かな環境で担架に横になるように指示されます。 約 5 分間の休息の後、足首上腕指数の計算のために腕と脚の血圧が測定されます。 次に、内皮依存性血管拡張プロトコルを次のように実行します。 1) 2 つのアームのうちの 1 つの中央 3 分の 1 で (不明瞭に) 凍結二重画像から収縮期における最大上腕動脈の長手方向の直径を最初に測定します。 2) 血圧測定用カフを同じ腕に装着し、200 mm Hg 以上に膨張させます (フォンエンドを使用して、動脈拍動が発生しないこと、言い換えれば、有効な虚血が発生することを確認します)。 ３）ストップウォッチを使用して虚血を４分間維持する。 ４）４分が経過したら、カフを収縮させ、カフを外して最初の１分間に縦断面で上腕動脈を再配置する試みが直ちに行われる。 ５）カフを収縮させてから１分後、動脈がすでに位置決めされている状態で、静止画像から収縮期の上腕動脈の最大直径の測定が再度行われる。

   第三部分: この最後の部分は 4 つの部分で構成されます。

   (A) 大動脈上幹の超音波検査: 末端 ACC および分岐後の頸部 ICA の最初のセグメントにおける IMT、平均動脈速度および IP。

   (B) 末梢静脈ラインのカニューレ挿入。 (C) SONOVUE® 造影剤の再構成とアンプルの半分の投与 (残りの半分のアンプルは、所望の測定をすべて実行できない場合にのみ投与されます)。

   (D) コントラストを使用した経頭蓋二重研究。次の連続測定値を取得するために出力を調整します。

   D.1 最も良好な側の経時的ウィンドウを通した終末ICA、MCAの中間セグメント、PCA-P1、ACA-A1におけるピーク収縮期、拡張期および平均動脈速度。 同じ動脈セグメントの拍動指数

   D2.経椎間孔窓を通る脳底動脈 (BA) の中央 3 分の 1 における最大収縮期、拡張期、および平均動脈速度。 このセグメントの拍動性指数。

2. フォローアップ訪問（患者のみ）

   最初に、患者と面談して、体重、BMI、古典的な血管危険因子、腹囲、服用中の薬剤などを収集します。

   2 番目: 患者は、室内に光がほとんどない静かな環境で担架に横になるように指示されます。 約 5 分間の休憩の後、足首上腕指数の計算のために腕と脚の血圧が測定されます。 次に、内皮依存性血管拡張プロトコルは次のように実行されます。 1) 2 つのアームの 1 つの中央 3 分の 1 で (不明瞭に) 凍結二重画像から収縮期における最大上腕動脈の長手方向の直径を最初に測定します。 2) 血圧測定用カフを同じ腕に装着し、200 mm Hg 以上に膨張させます (フォンエンドを使用して、動脈拍動が発生しないこと、言い換えれば、有効な虚血が発生することを確認します)。 ３）ストップウォッチを使用して虚血を４分間維持する。 ４）４分が経過したら、カフを収縮させ、カフを収縮させた後の最初の１分間に、縦断面で上腕動脈を再配置する試みが直ちに行われる。 ５）カフを収縮させてから１分後、動脈がすでに位置決めされている状態で、静止画像から収縮期の上腕動脈の最大直径の測定が再度行われる。

   3 番目のパート: この最後のパートは 3 つのパートで構成されます。

   (A) 大動脈上幹の超音波検査: 末端 ACC および分岐後の頸部 ICA の最初のセグメントにおける IMT、平均動脈速度および IP。

   (B) 末梢静脈ラインのカニューレ挿入。 (C) SONOVUE® 造影剤の再構成とアンプルの半分の投与 (残りの半分のアンプルは、所望の測定をすべて実行できない場合にのみ投与されます)。

   (D) コントラストを使用した経頭蓋二重研究。次の連続測定値を取得するために出力を調整します。

   D.1 最も良好な側の経時的ウィンドウを通した終末ICA (ICA-T)、MCAの中間セグメント、PCA-P1、ACA-A1におけるピーク収縮期、拡張期および平均動脈速度。 同じ動脈セグメントの拍動指数。

   D2.経椎間孔窓を通る脳底動脈 (BA) の中央 3 分の 1 における最大収縮期、拡張期、および平均動脈速度。 このセグメントの拍動性指数。

   研究の展開と反応の評価

   募集は、事前の評価研究が完了し、適合性が確認された後、外科待機リストに登録することが決定された場合の一般外科診察から行われます。 その際、研究に参加する可能性について説明されます。 患者が興味を持った場合、一般外科医は研究神経科医の1人にその旨を伝え、神経科医は電話で連絡を取り、研究の種類や口頭で生じる可能性のある不快感についてさらに説明するとともに、インフォームド・コンセントをメールで送信します。 Eメール。 落ち着いて読めるので。 患者が参加することを決めた場合、神経科医が署名およびスキャンしたインフォームドコンセントを最初に送信し、電子形式で保存されることに応じて電子メールで連絡します。

   次に、初診日を患者様と相談して決めます。 当日、患者は署名済みのインフォームドコンセントを紙の形式で提供し、これも保管されます。

   各患者の性別と年齢の特徴を考慮して、年齢と性別が一致するBMI 25未満のボランティアが募集され、一般の神経内科クリニックまたは募集された患者の非血縁者から募集されます。 。 少なくとも10個以上。 手順や実施する検査は患者の場合と同様です。

   一般的なスキーム

   一般的な Cx コンサルテーションにおける VISIT 0 の患者の選択。 電話連絡の許可。

   来院 1 電話で研究プロセスを説明し、電子メールでインフォームドコンセントを送信します。署名とスキャンを行って直接持参する必要があります。

   訪問 2 ベースライン訪問:

   • 臨床面接
   • 機能指標
   • 超音波検査

   VISIT 3 フォローアップ訪問 (手術後少なくとも 12 か月が経過し、初期体重と比較して少なくとも 25% 減少した患者にのみ適用されます):

   • 臨床面接
   • 機能指標
   • 超音波検査

   結果の評価

   一次分析

   手術前の肥満患者のグループと正常体重のボランティアのグループ間の、疫学変数、VAM、PI、および機能指標（足首上腕指数および内皮依存性血管拡張）の比較（性別および年齢別に対応）。 これは、次の 3 つのステップによる統計分析を通じて行われます。

   • 中心傾向の尺度（比率または標準偏差）を使用した両方の母集団の記述分析
   • ノンパラメトリック検定を使用した一変量解析
   • 定義された統計基準を満たさない場合でも、肥満患者に最も関連する因子または臨床的に関連する因子が含まれるロジスティック回帰。

   二次分析

   手術前の肥満患者のグループと、手術後少なくとも12か月および元の体重の少なくとも25％が減少した後の同じグループとの間の疫学的変数、VAM、PIおよび機能指標の比較。 これは、次の 3 つのステップによる統計分析を通じて行われます。

   • 中心傾向の尺度（比率または標準偏差）を使用した両方の母集団の記述分析
   • ノンパラメトリック検定を使用した一変量解析
   • 定義された統計基準を満たさない場合でも、肥満患者に最も関連する因子または臨床的に関連する因子が含まれるロジスティック回帰。

   有害事象

   これは積極的な介入を行わない観察研究です。 潜在的なリスクのみを以下に説明しますが、すべての場合において軽微または軽微であるとは考えられません。

   • 末梢静脈アクセスの疎通の派生的な症状は、痛みや出血であり、どちらの場合も穿刺領域に位置するものであり、一時的なものです。
   • 環境強化剤の投与から生じるリスクは軽度かつ一時的なものです。 吐き気、嘔吐、頭痛、味覚の変化、めまい、皮膚の発疹が報告されています。 低血圧、気管支けいれん、蕁麻疹などの重篤な副作用が患者の 0.001 ～ 0.006% で報告されています。
   • 片腕での制御された虚血による内皮依存性血管拡張研究の実施に伴うリスクは、局所的な痛みと斑状出血であり、どちらも一時的です。

   頸部または経頭蓋超音波検査を実施した後の悪影響は報告されていません。

   倫理的側面

   研究者のための一般規則および特定規則

   研究者はこのプロトコルの規定を厳密に遵守し、データ収集ノートに適切に記入します。 この研究は、その後の世界総会（前回は2013年10月、ブラジルのフォルタレザで開催）で改訂されたヘルシンキ宣言と適正臨床実施基準に含まれる推奨事項に従って実施される。

   研究チーム（募集、患者への説明と手順、匿名化）は、神経内科のアルバロ・ボネッリ・フランコ博士に加えて、一般外科、内分泌・栄養科のメンバーで構成されています。 データ分析は医師によって盲目的に実行されます。 テレサ・モンタルボとホセ・フデス。 神経内科のフェロです。

   インフォームドコンセント 研究を開始する前に、すべての患者に目的と実施される手順について通知されます。 患者情報シートとインフォームドコンセントモデルは、このプロトコルの付録 1 と付録 2 に記載されています。

   セキュリティおよび機密保持デバイス この研究の実施によって配布および取得された情報は機密とみなされ、個人データの保護およびデジタル権利の保証に関する 12 月 5 日の基本法 3/2018 に従って常に取り扱われます。 2016 年 4 月 27 日の欧州議会および理事会の規則 (EU) 2016/679 に基づく。 この研究のために特別に設計された Excel データベースが作成されます。このデータベースでは、患者は募集順に割り当てられた数値コードで識別され、患者に関する個人情報は含まれません。

   確かに、研究中に患者が受ける唯一の介入は、静脈穿刺、エコポテンシエーターの注入、および片腕での一過性虚血の実行であり、それらはすべて非常に低コストの介入であると考えられているため、考慮されていません。民事賠償責任保険に加入するために必要です。

   経済的記憶

   この研究は研究者の独立した取り組みから生まれました。 患者に対しても研究者に対しても、いかなる種類の金銭的報酬も考慮されていません。 エコエンハンサー (Sonovue®) の使用から得られる費用、および結果を競争出版する可能性があるための原稿の執筆と翻訳の費用をカバーするために、プロジェクトは必要に応じて研究援助コンテストに提出されます。

   実際的な考慮事項

   研究者はGood Clinical Practiceの基準を遵守します。 研究中に収集されたすべての情報は、付属のデータ収集ノートに直接記録されます。 修正を行った場合は、修正を行った日付とイニシャルを明記しなければなりません。 研究の前に、患者は研究の計画、目的、および研究から生じる可能性のあるリスクに関する情報を口頭および書面で受け取らなければなりません。 その後、参加に同意する場合は、同意書に署名する必要があります。これにより、いつでも理由を問わず同意を取り消し、研究を放棄することができます。 患者には、研究者の指示に厳密に従う必要性について指導されます。 患者には、研究中に何らかの事故が発生した場合には研究者に連絡する必要があることが通知され、その方法が提供されます。

   すべてのデータは電子文書ファイルとして保存され、研究完了後 10 年間そのまま保存されます。

   統計分析

   サンプルサイズ これまでの研究が存在しないため、厳密な統計手法に従ってサンプルサイズを計算することが困難になります。 私たちは、さまざまな理由（追跡調査中の参加の取り消し、または手術にもかかわらず演繹的に推定される最小体重減少に達しなかった、25 で設定した）により追跡調査中に 20% の減少が生じると推定し、15 人の肥満患者を含めることを検討しました。 %)。 発表された観察研究を考慮すると、この数の参加者の違いを観察するには、患者と健康な対照の間、および減量前後の患者の間の違いは、血行力学的要因と機能的要因の両方においてかなり大きいと考えられます。 以前。

   統計分析 事前に指定された研究変数に対して適切な統計手法を使用して実行されます。 母集団の記述的分析が実行されます。 頻度の結果は、パーセンテージと信頼区間として絶対値で表されます。 連続変数は、正規性検定 (コルモゴロフ スミルノフ検定) に従って平均 (SD) と中央値 (範囲) として表されます。 異なる変数間の関係を調べるには、パラメータがパラメトリックである場合はカイ二乗または分散分析が使用されます。 正規分布に従わない場合は、ノンパラメトリック検定が使用されます (Mann-Whitney U または Kruskal Wallis が適切です)。 SPSS 18 統計パッケージ (SPSS Inc. 米国イリノイ州シカゴ）が使用されます。