Características hemodinâmicas e funcionais da circulação cerebral na obesidade (HemOB)

A obesidade, definida pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como um índice de massa corporal igual ou superior a 30, está a atingir proporções epidémicas em todo o mundo, com cerca de 2,8 milhões de mortes atribuíveis anualmente. Inicialmente ligada a países com rendimentos mais elevados, é hoje um grave problema de saúde em países com rendimentos médios e baixos.

O aumento do índice de massa corporal do sobrepeso à obesidade está linearmente correlacionado com o aumento de eventos vasculares coronarianos e cerebrais, bem como com a morte por causas vasculares. Para além do facto de os doentes obesos apresentarem maior risco de terem factores de risco vasculares clássicos (independentemente associados à aterosclerose e ao risco de eventos vasculares), a evidente relação linear entre obesidade e patologia vascular sugere a existência de mecanismos fisiopatológicos relacionados com a acumulação de gordura que causa danos estruturais e funcionais ao sistema vascular.

As adipocinas são um grupo de peptídeos pró-inflamatórios secretados especificamente pelo tecido adiposo que têm sido associados à atividade inflamatória, disfunção endotelial e resistência à insulina em condições de sobrepeso e obesidade. A partir destes estudos, extrai-se um vasto conhecimento sobre a relação da obesidade com a aterosclerose de grandes vasos; mas, ainda assim, poucos estudos se concentraram na relação particular da obesidade na vasculatura cerebral, apesar da forte relação epidemiológica entre a obesidade na meia-idade (e os factores de risco vascular em geral) e os défices cognitivos e a demência vascular nos idosos, possivelmente levados a um em grande parte pela doença cerebral de pequenos vasos. .

Doença de pequenos vasos (incluindo sinais radiológicos na ressonância magnética na forma de lesões na substância branca, infartos lacunares e/ou comprometimento cognitivo e demência vascular/doença de Alzheimer) foram correlacionadas positivamente em vários estudos retrospectivos e prospectivos com o índice de Gosling ou índice de pulsatilidade (PI) obtido por estudo Doppler transcraniano na artéria cerebral média. Nos últimos anos, muita importância tem sido dada ao potencial impacto deletério que a doença dos pequenos vasos cerebrais na idade média pode ter nas doenças cerebrais degenerativas com mais de 60 anos de idade, no entanto, não identificamos um estudo específico dos fatores hemodinâmicos da circulação cerebral em pacientes de meia idade.

Os doentes obesos com indicação de cirurgia bariátrica constituem, na nossa opinião, um excelente modelo para o estudo destes potenciais factores hemodinâmicos (marcadores substitutos de doença cerebrovascular subclínica) de duas formas: comparando-os com voluntários de constituição normal; bem como compará-los entre si quando obtiverem uma redução efetiva do peso corporal após a cirurgia.

OBJETIVO PRIMÁRIO

Comparar parâmetros hemodinâmicos da circulação cerebral (velocidade arterial média e índice de pulsatilidade na artéria cerebral média) de uma amostra de pacientes obesos eletivos para cirurgia bariátrica, de duas formas: 1) com uma amostra de voluntários com peso normal pareados por sexo e idade; 2) consigo mesmos, uma vez que tenham conseguido uma perda de pelo menos 25% do peso original após a cirurgia.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS

Comparar os seguintes índices hemodinâmicos e funcionais entre pacientes obesos e voluntários de constituição normal, bem como entre pacientes obesos antes e depois de perderem pelo menos 25% do peso original após a cirurgia:

DESCRIÇÃO DA INTERVENÇÃO:

1. VISITA DE BASE

   A primeira visita (visita inicial) é semelhante tanto para pacientes quanto para voluntários com peso normal. Está dividido em três partes:

   PRIMEIRA: entrevista com o paciente para coleta de dados epidemiológicos e antropométricos, incluindo idade, sexo, altura, peso, IMC, fatores de risco vasculares clássicos, perímetro abdominal e medicamentos em uso.

   SEGUNDO: o paciente é orientado a deitar-se na maca em ambiente silencioso e com iluminação suave na sala. Após cerca de 5 minutos de repouso, será medida a pressão arterial nos braços e pernas para posterior cálculo do índice tornozelo-braquial. A seguir, o protocolo de vasodilatação dependente do endotélio será realizado da seguinte forma: 1) mensuração inicial do diâmetro longitudinal da artéria braquial máxima em sístole a partir de imagem duplex congelada, no terço médio de um dos dois braços (indistintamente); 2) no mesmo braço é colocado um manguito de pressão arterial, que é insuflado acima de 200 mm Hg (garantindo com um phonendo que não haja batida do pulso arterial, ou seja, que ocorra isquemia efetiva). 3) A isquemia é mantida por 4 minutos por meio de um cronômetro. 4) Decorridos os 4 minutos, o manguito é desinflado e imediatamente tenta-se reposicionar a artéria braquial em corte longitudinal durante o primeiro minuto liberando o manguito; 5) um minuto após a desinsuflação do manguito, com a artéria já localizada, é feita novamente a medida do diâmetro máximo da artéria braquial na sístole a partir de uma imagem congelada.

   TERCEIRA PARTE: esta última parte consiste em 4 partes:

   (A) Estudo ultrassonográfico dos troncos supra-aórticos: TMI, velocidade arterial média e IP no ACC terminal e primeiro segmento da ACI cervical após bifurcação.

   (B) Canulação de linha venosa periférica. (C) Reconstituição do contraste SONOVUE® e administração de metade da ampola (a segunda metade da ampola será administrada apenas caso todas as medidas desejadas não possam ser realizadas.

   (D) Estudo duplex transcraniano com contraste, ajustando a potência para adquirir as seguintes medidas seriadas:

   D.1 Pico-sistólico, diastólico e velocidade arterial média na ACI terminal, segmento médio da ACM, PCA-P1, ACA-A1 através da janela transtemporal do lado mais favorável. Índice de pulsatilidade nos mesmos segmentos arteriais

   D2. Velocidade arterial pico-sistólica, diastólica e média no terço médio da artéria basilar (AB) através da janela transforaminal. Índice de pulsatilidade neste segmento.

2. VISITA DE ACOMPANHAMENTO (SOMENTE PACIENTES)

   PRIMEIRA: entrevista com o paciente para coletar: peso, IMC, fatores de risco vasculares clássicos, perímetro abdominal e medicamentos em uso.

   SEGUNDO: o paciente é orientado a deitar-se na maca em ambiente silencioso e com pouca luminosidade na sala. Após um descanso de cerca de 5 minutos, será medida a pressão arterial nos braços e pernas para posterior cálculo do índice tornozelo-braquial. A seguir, o protocolo de vasodilatação dependente do endotélio será realizado da seguinte forma: 1) medição inicial do diâmetro longitudinal da artéria braquial máxima em sístole a partir de imagem duplex congelada, no terço médio de um dos dois braços (indistintamente); 2) no mesmo braço é colocado um manguito de pressão arterial, que é insuflado acima de 200 mm Hg (garantindo com um phonendo que não haja batida do pulso arterial, ou seja, que ocorra isquemia efetiva). 3) A isquemia é mantida por 4 minutos por meio de um cronômetro. 4) Decorridos os 4 minutos, o manguito é desinflado e imediatamente tenta-se realocar a artéria braquial em corte longitudinal durante o primeiro minuto após a desinsuflação do manguito; 5) um minuto após a desinsuflação do manguito, com a artéria já localizada, é feita novamente a medida do diâmetro máximo da artéria braquial na sístole a partir de uma imagem congelada.

   TERCEIRA PARTE: esta última parte consiste em 3 partes:

   (A) Estudo ultrassonográfico dos troncos supra-aórticos: TMI, velocidade arterial média e IP no ACC terminal e primeiro segmento da ACI cervical após bifurcação.

   (B) Canulação de linha venosa periférica. (C) Reconstituição do contraste SONOVUE® e administração de metade da ampola (a segunda metade da ampola será administrada apenas caso todas as medidas desejadas não possam ser realizadas.

   (D) Estudo duplex transcraniano com contraste, ajustando a potência para adquirir as seguintes medidas seriadas:

   D.1 Pico-sistólico, diastólico e velocidade arterial média na ACI terminal (ACI-T), segmento médio da ACM, PCA-P1, ACA-A1 através da janela transtemporal do lado mais favorável. Índice de pulsatilidade nos mesmos segmentos arteriais.

   D2. Velocidade arterial pico-sistólica, diastólica e média no terço médio da artéria basilar (AB) através da janela transforaminal. Índice de pulsatilidade neste segmento.

   DESENVOLVIMENTO DO ESTUDO E AVALIAÇÃO DA RESPOSTA

   O recrutamento será realizado a partir da consulta de cirurgia geral, quando for decidida a inclusão do paciente em lista de espera cirúrgica, uma vez concluído o estudo de avaliação prévio e confirmada a sua idoneidade. Nesse momento é-lhes explicada a possibilidade de participar no estudo. Caso o paciente tenha interesse, o cirurgião geral informa esse interesse a um dos neurologistas do estudo, que entrará em contato por telefone para oferecer maiores explicações sobre o tipo de estudo e possíveis desconfortos causados ​​por via oral, além de enviar o consentimento informado via e-mail. para que você possa ler com calma. Caso a paciente decida participar, ela se comunicará via e-mail em resposta ao envio inicial do neurologista com o consentimento informado assinado e digitalizado, que será salvo em formato eletrônico.

   A seguir, é combinado com o paciente um dia/horário para a realização da consulta inicial. Nesse dia, o paciente fornecerá o consentimento informado assinado em formato de papel, que também será guardado.

   Levando em consideração as características de sexo e idade de cada um dos pacientes, serão recrutados voluntários pareados por idade e sexo com IMC abaixo de 25, recrutados na clínica de neurologia geral ou de parentes não consangüíneos dos pacientes recrutados. . Em número de pelo menos 10. O procedimento e os exames a serem realizados serão os mesmos do caso dos pacientes.

   ESQUEMA GERAL

   VISITA 0 Seleção de Pacientes em consultas de Cx Geral. Permissão para contato telefônico.

   VISITA 1 Chamada telefônica para explicação do processo do estudo e envio do consentimento informado por e-mail, que deverá ser assinado e digitalizado e trazido pessoalmente

   VISITA 2 Visita de linha de base:

   • Entrevista clínica
   • Índices funcionais
   • Estudo de ultrassom

   VISITA 3 Consulta de acompanhamento (aplicável apenas aos pacientes, pelo menos 12 meses após a cirurgia e que tenham perdido pelo menos 25% em relação ao peso inicial):

   • Entrevista clínica
   • Índices funcionais
   • Estudo de ultrassom

   AVALIAÇÃO DE RESULTADOS

   Análise Primária

   Comparação de variáveis ​​epidemiológicas, VAM, IP e índices funcionais (índice tornozelo-braquial e vasodilatação endotélio-dependente) entre o grupo de pacientes obesos antes da cirurgia e um grupo de voluntários com peso normal, pareados por sexo e idade. Isto será feito através de uma análise estatística em três etapas:

   • Análise descritiva de ambas as populações utilizando medidas de tendência central (proporções ou desvios padrão)
   • Análise univariada utilizando testes não paramétricos
   • Regressão logística onde são incluídos os fatores mais relacionados aos pacientes obesos ou clinicamente relevantes, mesmo que não atendam ao critério estatístico definido.

   Análises secundárias

   Comparação de variáveis ​​epidemiológicas, VAM, IP e índices funcionais entre o grupo de pacientes obesos antes da cirurgia e o mesmo grupo pelo menos 12 meses após a cirurgia e após terem perdido pelo menos 25% do peso original. Isto será feito através de uma análise estatística em três etapas:

   • Análise descritiva de ambas as populações utilizando medidas de tendência central (proporções ou desvios padrão)
   • Análise univariada utilizando testes não paramétricos
   • Regressão logística onde são incluídos os fatores mais relacionados aos pacientes obesos ou clinicamente relevantes, mesmo que não atendam ao critério estatístico definido.

   EVENTOS ADVERSOS

   Este é um estudo observacional sem intervenção ativa. Os únicos riscos potenciais estão descritos abaixo e não são considerados leves ou menores em todos os casos:

   • Os derivados da canalização de um acesso venoso periférico podem ser dores e hemorragias, tanto localizadas na área de punção quanto temporárias.
   • Os riscos derivados da administração de potenciadores ecológicos são ligeiros e temporários. Foram relatadas náuseas, vômitos, dores de cabeça, alteração do paladar, tonturas e erupções cutâneas. Reações adversas graves, como hipotensão, broncoespasmo e urticária, foram descritas em 0,001-0,006% dos pacientes.
   • Os riscos associados à realização do estudo de vasodilatação dependente do endotélio devido à isquemia controlada em um braço são dor local e equimoses, ambas temporárias.

   Nenhum efeito adverso foi descrito após a realização de ultrassonografia cervical ou transcraniana.

   ASPECTOS ÉTICOS

   REGRAS GERAIS E ESPECÍFICAS PARA PESQUISADORES

   Os pesquisadores cumprirão rigorosamente as disposições deste protocolo, preenchendo adequadamente os cadernos de coleta de dados. O estudo será realizado de acordo com as recomendações contidas na Declaração de Helsinque, revisada em sucessivas assembleias mundiais (a última em Fortaleza, Brasil, outubro de 2013) e nos Padrões de Boas Práticas Clínicas.

   A equipe de pesquisa (recrutamento, explicação e procedimentos com os pacientes, anonimização) é formada por membros dos serviços de Cirurgia Geral e de Endocrinologia e Nutrição, além do Dr. Álvaro Bonelli Franco da Neurologia. As análises de dados serão realizadas cegamente pelos Drs. Teresa Montalvo e José Fdez. Ferro do serviço de Neurologia.

   CONSENTIMENTO INFORMADO Todos os pacientes serão informados antes de iniciar o estudo dos objetivos e procedimentos que serão realizados. A ficha de informações do paciente e os modelos de consentimento informado aparecem nos Anexos 1 e 2 deste protocolo.

   DISPOSITIVOS DE SEGURANÇA E CONFIDENCIALIDADE A informação divulgada e obtida pela implementação deste estudo é considerada confidencial e será sempre tratada de acordo com a Lei Orgânica 3/2018, de 5 de dezembro, de Proteção de Dados Pessoais e garantia de direitos digitais e no Regulamento (UE) 2016/679 do Parlamento Europeu e do Conselho de 27/04/2016. Será criada uma base de dados Excel desenhada especificamente para o estudo, na qual os pacientes serão identificados com um código numérico atribuído por ordem de recrutamento, e que não conterá informações pessoais dos pacientes.

   CERTO As únicas intervenções a que o paciente será submetido durante o estudo são a punção venosa, a infusão de ecopotenciadores e a realização de isquemia transitória em um braço, todas consideradas intervenções de muito baixo custo, portanto, não são consideradas. necessário contratar um seguro de responsabilidade civil.

   MEMÓRIA ECONÔMICA

   Este estudo surge de uma iniciativa independente dos pesquisadores. Nenhum tipo de remuneração financeira é contemplada nem para o paciente nem para os pesquisadores do estudo. Para cobrir as despesas derivadas do uso de eco-melhoradores (Sonovue®), bem como os custos de redação e tradução do manuscrito para uma potencial publicação competitiva dos resultados, o projeto será submetido a concursos de auxílio à pesquisa quando apropriado.

   CONSIDERAÇÕES PRÁTICAS

   Os pesquisadores aderirão aos padrões de Boas Práticas Clínicas. Todas as informações coletadas durante o estudo serão registradas diretamente no caderno de coleta de dados anexo. Quando for feita uma correção, devem ser anotadas a data e as iniciais da pessoa que a fez. Antes do estudo, o paciente deve receber informações orais e escritas sobre o desenho, objetivos do estudo e possíveis riscos que dele possam surgir. Caso posteriormente concordem em participar do mesmo, deverão assinar o seu consentimento, sem que isso os impeça de revogá-lo a qualquer momento e por qualquer motivo e abandonar o estudo. Os pacientes serão instruídos sobre a necessidade de seguir rigorosamente as instruções dos investigadores. Os pacientes serão informados da necessidade de entrar em contato com os pesquisadores caso surja algum incidente durante o estudo, informando como fazê-lo.

   Haverá um arquivo de documentação eletrônica para todos os dados, que será mantido intacto por dez anos após a conclusão do estudo.

   ANÁLISE ESTATÍSTICA

   TAMANHO DA AMOSTRA A ausência de estudos anteriores dificulta o cálculo do tamanho da amostra seguindo um método estatístico rigoroso. Pensamos em incluir 15 pacientes com obesidade, estimando uma perda de 20% durante o acompanhamento por motivos diversos (revogação de sua participação durante o acompanhamento ou não atingir a perda de peso mínima estimada a priori apesar da cirurgia, que definimos em 25 %). Acreditamos que as diferenças entre pacientes e controles saudáveis, bem como entre pacientes antes e depois da perda de peso, serão consideráveis ​​tanto nos fatores hemodinâmicos quanto funcionais para observarmos diferenças com esse número de participantes, tendo em vista os estudos observacionais publicados. anteriormente.

   ANÁLISE ESTATÍSTICA Será realizada com técnicas estatísticas adequadas para as variáveis ​​de estudo pré-especificadas. É realizada uma análise descritiva da população. Os resultados de frequência serão expressos em termos absolutos, como porcentagens e intervalos de confiança. As variáveis ​​contínuas serão expressas como média (DP) e mediana (intervalo) de acordo com o teste de normalidade (teste de Kolmogorov Smirnov). Para estudar a relação entre as diferentes variáveis, será utilizado o Qui-quadrado ou Análise de Variância se forem paramétricas. E se não for seguida uma distribuição normal, será utilizado um teste não paramétrico (Mann-Whitney U ou Kruskal Wallis, conforme o caso). O pacote estatístico SPSS 18 (SPSS Inc. Chicago, IL, EUA) será usado.