Características hemodinámicas y funcionales de la circulación cerebral en la obesidad (HemOB)

La obesidad, definida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un índice de masa corporal de 30 o más, está alcanzando proporciones epidémicas en todo el mundo, con alrededor de 2,8 millones de muertes atribuibles al año. Inicialmente vinculado a países con ingresos más altos, ahora es un problema de salud grave en países con ingresos medios y bajos.

El aumento del índice de masa corporal desde el sobrepeso hasta la obesidad se correlaciona linealmente con un aumento de los eventos vasculares coronarios y cerebrales, así como con la muerte por causas vasculares. Aparte de que los pacientes obesos tienen un mayor riesgo de tener factores de riesgo vascular clásicos (independientemente asociados con la aterosclerosis y el riesgo de eventos vasculares), la evidente relación lineal entre obesidad y patología vascular sugiere la existencia de mecanismos fisiopatológicos relacionados con la acumulación de grasas que causan daño estructural y funcional al sistema vascular.

Las adipocinas son un grupo de péptidos proinflamatorios secretados específicamente por el tejido adiposo que se han relacionado con la actividad inflamatoria, la disfunción endotelial y la resistencia a la insulina en condiciones de sobrepeso y obesidad. De estos estudios se extrae un gran conocimiento sobre la relación de la obesidad con la aterosclerosis de grandes vasos; Sin embargo, pocos estudios se han centrado en la relación particular de la obesidad con la vasculatura cerebral, a pesar de la fuerte relación epidemiológica entre la obesidad en la mediana edad (y los factores de riesgo vascular en general) y los déficits cognitivos y la demencia vascular en los ancianos, posiblemente impulsados ​​a una en gran medida por enfermedad de pequeños vasos cerebrales. .

La enfermedad de vasos pequeños (incluidos los signos radiológicos en la resonancia magnética en forma de lesiones de la sustancia blanca, infartos lacunares y/o deterioro cognitivo, y demencia vascular/enfermedad de Alzheimer) se han correlacionado positivamente en varios estudios retrospectivos y prospectivos con el índice de Gosling o índice de pulsatilidad. (PI) obtenido mediante estudio Doppler transcraneal en la arteria cerebral media. En los últimos años se ha dado mucha importancia al potencial impacto nocivo que la enfermedad de pequeños vasos cerebrales en la edad media puede tener sobre las enfermedades cerebrales degenerativas mayores de 60 años; sin embargo, no hemos identificado un estudio específico de los factores hemodinámicos de la circulación cerebral en pacientes de mediana edad.

Los pacientes obesos con indicación de cirugía bariátrica constituyen, en nuestra opinión, un excelente modelo para el estudio de estos potenciales factores hemodinámicos (marcadores sustitutos de enfermedad cerebrovascular subclínica) de dos maneras: comparándolos con voluntarios de constitución normal; así como compararlos consigo mismos una vez que logren una reducción efectiva de su peso corporal luego de la cirugía.

OBJETIVO PRIMARIO

Comparar los parámetros hemodinámicos de la circulación cerebral (velocidad arterial media e índice de pulsatilidad en la arteria cerebral media) de una muestra de pacientes obesos electivos para cirugía bariátrica, de dos maneras: 1) con una muestra de voluntarios de peso normal emparejados por sexo y edad; 2) consigo mismos una vez que hayan logrado una pérdida de al menos el 25% de su peso original tras la cirugía.

OBJETIVOS SECUNDARIOS

Comparar los siguientes índices hemodinámicos y funcionales entre pacientes obesos y voluntarios de constitución normal, así como entre pacientes obesos antes y después de perder al menos el 25% de su peso original después de la cirugía:

DESCRIPCIÓN DE LA INTERVENCIÓN:

1. VISITA BASE

   La primera visita (visita inicial) es similar tanto para pacientes como para voluntarios con peso normal. Está dividido en tres partes:

   PRIMERO: entrevista al paciente para recoger datos epidemiológicos y antropométricos, incluyendo edad, sexo, talla, peso, IMC, factores de riesgo vascular clásicos, perímetro abdominal y fármacos que toma.

   SEGUNDO: se indica al paciente que se acueste en la camilla en un ambiente tranquilo y con una luz tenue en la habitación. Tras unos 5 minutos de reposo se tomará la presión arterial en brazos y piernas para el posterior cálculo del índice tobillo-brazo. A continuación, el protocolo de vasodilatación dependiente de endotelio se realizará de la siguiente manera: 1) medición inicial del diámetro longitudinal de la arteria braquial máxima en sístole a partir de una imagen dúplex congelada, en el tercio medio de uno de los dos brazos (indistintamente); 2) en el mismo brazo se coloca un manguito de presión arterial, que se infla por encima de 200 mm Hg (asegurando con un fonendo que no se produzcan golpecitos del pulso arterial, es decir, que se produzca una isquemia efectiva). 3) Se mantiene la isquemia durante 4 minutos utilizando un cronómetro. 4) Transcurridos los 4 minutos, se desinfla el manguito e inmediatamente se intenta reubicar la arteria braquial en un corte longitudinal durante el primer minuto soltando el manguito; 5) un minuto después de desinflar el manguito, con la arteria ya situada, se vuelve a tomar una medida del diámetro máximo de la arteria braquial en sístole a partir de una imagen congelada.

   TERCERA PARTE: esta última parte consta de 4 partes:

   A) Estudio ecográfico de troncos supraaórticos: GIM, velocidad arterial media e IP en ACC terminal y primer segmento de la ICA cervical tras la bifurcación.

   (B) Canulación de una vía venosa periférica. (C) Reconstitución del contraste SONOVUE® y administración de la mitad de la ampolla (la segunda mitad de la ampolla se administrará sólo en caso de que no se puedan realizar todas las mediciones deseadas.

   (D) Estudio dúplex transcraneal con contraste, ajustando la potencia para adquirir las siguientes medidas seriadas:

   D.1 Velocidad arterial máxima sistólica, diastólica y media en ICA terminal, segmento medio de MCA, PCA-P1, ACA-A1 a través de la ventana transtemporal del lado más favorable. Índice de pulsatilidad en los mismos segmentos arteriales.

   D2. Velocidad arterial máxima sistólica, diastólica y media en el tercio medio de la arteria basilar (BA) a través de la ventana transforaminal. Índice de pulsatilidad en este segmento.

2. VISITA DE SEGUIMIENTO (SOLO PACIENTES)

   PRIMERO: entrevista al paciente para recoger: peso, IMC, factores de riesgo vascular clásicos, perímetro abdominal y fármacos que está tomando.

   SEGUNDO: se indica al paciente que se acueste en la camilla en un ambiente tranquilo y con poca luz en la habitación. Tras un descanso de unos 5 minutos, se tomará la presión arterial en brazos y piernas para el posterior cálculo del índice tobillo-brazo. A continuación, el protocolo de vasodilatación dependiente de endotelio se realizará de la siguiente manera: 1) medición inicial del diámetro longitudinal de la arteria braquial máxima en sístole a partir de una imagen dúplex congelada, en el tercio medio de uno de los dos brazos (indistintamente); 2) en el mismo brazo se coloca un manguito de presión arterial, que se infla por encima de 200 mm Hg (asegurando con un fonendo que no se produzcan golpecitos del pulso arterial, es decir, que se produzca una isquemia efectiva). 3) Se mantiene la isquemia durante 4 minutos utilizando un cronómetro. 4) Transcurridos los 4 minutos, se desinfla el manguito e inmediatamente se intenta reubicar la arteria braquial en un corte longitudinal durante el primer minuto después de desinflar el manguito; 5) un minuto después de desinflar el manguito, con la arteria ya situada, se vuelve a tomar una medida del diámetro máximo de la arteria braquial en sístole a partir de una imagen congelada.

   TERCERA PARTE: esta última parte consta de 3 partes:

   A) Estudio ecográfico de troncos supraaórticos: GIM, velocidad arterial media e IP en ACC terminal y primer segmento de la ICA cervical tras la bifurcación.

   (B) Canulación de una vía venosa periférica. (C) Reconstitución del contraste SONOVUE® y administración de la mitad de la ampolla (la segunda mitad de la ampolla se administrará sólo en caso de que no se puedan realizar todas las mediciones deseadas.

   (D) Estudio dúplex transcraneal con contraste, ajustando la potencia para adquirir las siguientes medidas seriadas:

   D.1 Velocidad pico sistólica, diastólica y arterial media en ICA terminal (ICA-T), segmento medio de MCA, PCA-P1, ACA-A1 a través de la ventana transtemporal del lado más favorable. Índice de pulsatilidad en los mismos segmentos arteriales.

   D2. Velocidad arterial máxima sistólica, diastólica y media en el tercio medio de la arteria basilar (BA) a través de la ventana transforaminal. Índice de pulsatilidad en este segmento.

   DESARROLLO DEL ESTUDIO Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA

   La contratación se realizará desde la consulta de cirugía general, cuando se decida incluir al paciente en lista de espera quirúrgica, una vez finalizado el estudio de evaluación previo y confirmada su idoneidad. En ese momento se les explica la posibilidad de participar en el estudio. Si el paciente está interesado, el cirujano general informa de este interés a uno de los neurólogos del estudio, quien se pondrá en contacto telefónicamente con él para ofrecerle más explicaciones sobre el tipo de estudio y las posibles molestias ocasionadas vía oral, además de enviarle el consentimiento informado a través de correo electrónico. para que puedas leerlo tranquilamente. Si la paciente decide participar se comunicará vía correo electrónico en respuesta al envío inicial del neurólogo con el consentimiento informado firmado y escaneado, el cual quedará guardado en formato electrónico.

   A continuación se acuerda con el paciente un día/hora para realizar la visita inicial. Ese día, el paciente entregará el consentimiento informado firmado en formato papel, que también se conservará.

   Teniendo en cuenta las características de sexo y edad de cada uno de los pacientes, se reclutarán voluntarios emparejados por edad y sexo con IMC inferior a 25, procedentes de la clínica de neurología general o de familiares no consanguíneos de los pacientes reclutados. . En número de al menos 10. El procedimiento y las pruebas a realizar serán los mismos que en el caso de los pacientes.

   ESQUEMA GENERAL

   VISITA 0 Selección de Pacientes en consultas de Cx General. Permiso para contacto telefónico.

   VISITA 1 Llamada telefónica para explicar el proceso del estudio y envío de consentimiento informado por correo electrónico, el cual deberá ser firmado, escaneado y traído personalmente

   VISITA 2 Visita inicial:

   • Entrevista clínica
   • Índices funcionales
   • Estudio de ultrasonido

   VISITA 3 Visita de seguimiento (aplicable sólo a pacientes, al menos 12 meses después de la cirugía y si han perdido al menos un 25% respecto al peso inicial):

   • Entrevista clínica
   • Índices funcionales
   • Estudio de ultrasonido

   EVALUACIÓN DE RESULTADOS

   Análisis primario

   Comparación de variables epidemiológicas, VAM, IP e índices funcionales (índice tobillo-brazo y vasodilatación endotelio dependiente) entre el grupo de pacientes obesos antes de la cirugía y un grupo de voluntarios con peso normal, pareados por sexo y edad. Esto se hará mediante un análisis estadístico en tres pasos:

   • Análisis descriptivo de ambas poblaciones mediante medidas de tendencia central (proporciones o desviaciones estándar)
   • Análisis univariante mediante pruebas no paramétricas.
   • Regresión logística donde se incluyen los factores más relacionados con los pacientes obesos o clínicamente relevantes, aunque no cumplan el criterio estadístico definido.

   Análisis secundarios

   Comparación de variables epidemiológicas, VAM, IP e índices funcionales entre el grupo de pacientes obesos antes de la cirugía y el mismo grupo al menos 12 meses después de la cirugía y una vez que hayan perdido al menos el 25% de su peso original. Esto se hará mediante un análisis estadístico en tres pasos:

   • Análisis descriptivo de ambas poblaciones mediante medidas de tendencia central (proporciones o desviaciones estándar)
   • Análisis univariante mediante pruebas no paramétricas.
   • Regresión logística donde se incluyen los factores más relacionados con los pacientes obesos o clínicamente relevantes, aunque no cumplan el criterio estadístico definido.

   EVENTOS ADVERSOS

   Este es un estudio observacional sin intervención activa. Los únicos riesgos potenciales se describen a continuación y no se consideran leves o menores en todos los casos:

   • Los derivados de la canalización de un acceso venoso periférico pueden ser dolor y hemorragias, en ambos casos localizadas en la zona de punción y temporales.
   • Los riesgos derivados de la administración de ecopotenciadores son leves y temporales. Se han informado náuseas, vómitos, dolores de cabeza, alteración del gusto, mareos y erupciones cutáneas. Se han descrito reacciones adversas graves como hipotensión, broncoespasmo y urticaria en el 0,001-0,006% de los pacientes.
   • Los riesgos asociados a la realización del estudio de vasodilatación endotelio dependiente por isquemia controlada en un brazo son dolor local y equimosis, ambos temporales.

   No se han descrito efectos adversos tras la realización de ecografía cervical o transcraneal.

   ASPECTOS ÉTICOS

   NORMAS GENERALES Y ESPECÍFICAS PARA INVESTIGADORES

   Los investigadores cumplirán estrictamente lo establecido en el presente protocolo, cumplimentando adecuadamente los cuadernos de recogida de datos. El estudio se realizará de acuerdo con las recomendaciones contenidas en la Declaración de Helsinki, revisada en sucesivas asambleas mundiales (la última en Fortaleza, Brasil, en octubre de 2013) y las Normas de Buena Práctica Clínica.

   El equipo de investigación (captación, explicación y procedimientos con los pacientes, anonimización) está formado por miembros de los servicios de Cirugía General y de Endocrinología y Nutrición, además del Dr. Álvaro Bonelli Franco de Neurología. Los análisis de datos serán realizados a ciegas por los Dres. Teresa Montalvo y José Fdez. Ferro del servicio de Neurología.

   CONSENTIMIENTO INFORMADO Todos los pacientes serán informados antes de iniciar el estudio de los objetivos y procedimientos que se llevarán a cabo. La ficha de información del paciente y los modelos de consentimiento informado aparecen en los Anexos 1 y 2 de este protocolo.

   DISPOSITIVOS DE SEGURIDAD Y CONFIDENCIALIDAD La información difundida y obtenida mediante la realización de este estudio se considera confidencial y será tratada en todo momento de conformidad con la Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales y en el Reglamento (UE) 2016/679 del Parlamento Europeo y del Consejo de 27/04/2016. Se creará una base de datos Excel diseñada específicamente para el estudio, en la que los pacientes serán identificados con un código numérico asignado por orden de reclutamiento, y que no contendrá información personal de los pacientes.

   SEGURO Las únicas intervenciones a las que será sometido el paciente durante el estudio son la venopunción, la infusión de ecopotenciadores y la realización de una isquemia transitoria en un brazo, todas ellas consideradas intervenciones de muy bajo costo, por lo que no se consideran necesario contratar un seguro de responsabilidad civil.

   MEMORIA ECONÓMICA

   Este estudio surge de una iniciativa independiente de los investigadores. No se contempla ningún tipo de remuneración económica ni para el paciente ni para los investigadores del estudio. Para cubrir los gastos derivados del uso de ecopotenciadores (Sonovue®) así como los costes de redacción y traducción del manuscrito para una potencial publicación competitiva de los resultados, el proyecto se presentará a concursos de ayudas a la investigación cuando corresponda.

   CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

   Los investigadores se adherirán a los estándares de Buenas Prácticas Clínicas. Toda la información recopilada durante el estudio se registrará directamente en el cuaderno de recopilación de datos adjunto. Cuando se haga una corrección se deberá anotar la fecha y las iniciales de quien la hace. Previo al estudio, el paciente debe recibir información oral y escrita sobre el diseño, propósitos del estudio y posibles riesgos que puedan surgir del mismo. Si posteriormente acepta participar en el mismo deberá firmar su consentimiento, sin que ello le impida revocarlo en cualquier momento y por cualquier motivo y abandonar el estudio. Se instruirá a los pacientes sobre la necesidad de seguir estrictamente las instrucciones de los investigadores. Se informará a los pacientes de la necesidad de ponerse en contacto con los investigadores si surge alguna incidencia durante el estudio, indicándoles cómo hacerlo.

   Existirá un fichero de documentación electrónica de todos los datos, que se mantendrá intacto durante diez años tras la finalización del estudio.

   ANÁLISIS ESTADÍSTICO

   TAMAÑO DE LA MUESTRA La ausencia de estudios previos dificulta el cálculo del tamaño de la muestra siguiendo un método estadístico riguroso. Hemos pensado en incluir a 15 pacientes con obesidad, estimando una pérdida del 20% durante el seguimiento por diversos motivos (revocación de su participación durante el seguimiento o no alcanzar la pérdida mínima de peso estimada a priori a pesar de la cirugía, que fijamos en 25 %). Creemos que las diferencias entre pacientes y controles sanos, así como entre pacientes antes y después de perder peso, serán considerables tanto en factores hemodinámicos como funcionales para observar diferencias con este número de participantes, a la vista de los estudios observacionales publicados. previamente.

   ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se realizará con las técnicas estadísticas adecuadas a las variables de estudio preespecificadas. Se realiza un análisis descriptivo de la población. Los resultados de frecuencia se expresarán en términos absolutos, como porcentajes e intervalos de confianza. Las variables continuas se expresarán como media (DE) y mediana (rango) según la prueba de normalidad (prueba de Kolmogorov Smirnov). Para estudiar la relación entre las diferentes variables se utilizará Chi cuadrado o Análisis de Varianza si son paramétricas. Y si no se sigue una distribución normal se utilizará una prueba no paramétrica (U de Mann-Whitney o Kruskal Wallis, según corresponda). El paquete estadístico SPSS 18 (SPSS Inc. Chicago, IL, EE. UU.).