進行性血液腫瘍患者における BEBT-908 の研究

包含基準:

• 用量漸増段階:

  1. 年齢は18歳以上70歳以下、男女問わず。
  2. 組織生検、骨髄検査、血液検査により、再発性難治性（注1）悪性リンパ腫、慢性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫が確認されました。 （注2、注3）
  3. 測定可能な病変あり。 (注4)
  4. 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) スコア ≤ 2。
  5. 臓器の機能レベルは次の要件を満たしている必要があります。

骨髄:

1. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1000 /μL (最近の骨髄生検または塗抹標本で腫瘍の進行が証明されている場合、この指数は < 1000/μL になる可能性があります)。
2. ヘモグロビン (HGB) ≥ 9g/dL。
3. 血小板数 (PLT) ≥ 1000000/μL (最近の骨髄生検または塗抹標本で腫瘍の進行が証明されている場合、この指数は < 1000000/μL になる可能性があります)。

肝機能：

血清ビリルビン≤ 1.5 × 正常値の上限 (ULN) またはギルバート症候群の患者では、総ビリルビンは 3.0 × ULN 未満であり、直接ビリルビンは正常範囲内にあります。

血清クレアチニン < 1.5×ULN;アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、またはアルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 2.5 × ULN。

肝転移がある場合、ALT、AST、ALP ≤ 5 × ULN。

6.試験中および試験後に生殖能力を考慮していなかった、または試験前に体外で精子または卵子を保存していた、または試験終了5年後に生殖機能に応じて生殖機能を再考した非妊娠女性および男女被験者。

7.包括的な理解の後、被験者はインフォームドコンセントフォームに積極的に署名しました。

注 1: 再発または難治性は次のように定義されます。

慢性リンパ芽球性白血病：少なくとも2回の化学療法レジメン後に効果が得られず、移植が適さない、または移植を拒否した被験者。 再発: 患者は 6 か月以上後に完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR)、および進行性疾患 (PD) に達しました。 難治性：治療失敗（CR または PR なし）、または最後の化学療法後 6 か月以内の PD。

悪性リンパ腫: 少なくとも 2 回の化学療法後の難治性または再発。

多発性骨髄腫：再発または難治性は、少なくとも 2 回の化学療法レジメン後の再発または疾患の進行として定義されます（難治性は最後の化学療法中、または最後の投薬後 60 日以内に発生しました）。

注2：悪性リンパ腫には、B細胞性非ホジキンリンパ腫、B細胞性ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫などが含まれます。

注3：被験者が疾患の性質を確認するための検査結果を提供でき、研究者が疾患の性質に変化がないと判断した場合は、再検査の必要はありません。

注4：悪性リンパ腫の場合は、コンピュータ断層撮影法（CT）、磁気共鳴画像法（MRI）、陽電子放出断層撮影法（PET）/PET-CTにより病変を測定する。 治療効果の評価には、骨髄生検または骨髄塗抹標本が実行される場合があります。

多発性骨髄腫を有する被験者の場合、治療効果の評価中に骨髄生検または骨髄塗抹標本が実行される可能性があることが認められます。

慢性リンパ芽球性白血病を患っている被験者の場合、治療効果の評価中に骨髄生検または骨髄塗抹標本が実行される可能性があることが認められます。

• 用量拡大段階:

  1. 包括的な理解の後、被験者はインフォームドコンセントフォームに積極的に署名しました。
  2. 年齢は18歳以上70歳以下、男女問わず。
  3. 組織生検により、再発または難治性（注1）の非ホジキンリンパ腫と確認された。
  4. 測定可能な病変あり。(注) 4)
  5. 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) スコア ≤ 2。
  6. 臓器の機能レベルは次の要件を満たしている必要があります。

骨髄:

1. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1000 /μL。
2. ヘモグロビン (HGB) ≥ 8g/dL。
3. 血小板数 (PLT) ≥ 1000000/μL (最近の骨髄生検または塗抹標本で腫瘍の進行が証明されている場合、この指数は < 1000000/μL になる可能性があります)。

肝機能：

血清ビリルビン≤ 1.5 × 正常値の上限 (ULN) またはギルバート症候群の患者では、総ビリルビンは 3.0 × ULN 未満であり、直接ビリルビンは正常範囲内にあります。

血清クレアチニン < 1.5×ULN;アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、またはアルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 2.5 ×ULN。

肝転移がある場合、ALT、AST、ALP ≤ 5 × ULN。

7.試験中および試験後に生殖能力を考慮していなかった、または試験前に体外で精子または卵子を保存していた、または試験終了5年後に生殖機能に応じて生殖能力を再考した非妊娠女性および男女被験者。

注 1: 再発または難治性は、少なくとも 2 回の化学療法レジメン後の難治性または再発として定義されます。

注2：病変はコンピュータ断層撮影法（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）または陽電子放出断層撮影法（PET）/PET-CTによって測定されます。 治療効果の評価には、骨髄生検または骨髄塗抹標本が実行される場合があります。

除外基準:

• 用量漸増段階:

  1. 研究薬またはその賦形剤に対する重度のアレルギーが知られています。
  2. 研究薬には遺伝毒性、変異原性、催奇形性がある可能性があるため、次の被験者は除外する必要があります。追跡調査で生殖安全性が確認されない限り、試験前に精子または卵子を体外で保存せずに5年以内に生殖を計画している男性および女性。妊娠中または授乳中の女性。

  3. 治験前の被験者の治療:

     1. 骨髄移植は、グループに登録する前の3か月以内に実施されました。
     2. -グループに登録する前3週間以内に骨髄抑制化学療法または生物療法を受けた。
     3. グループに登録する前に、被験者は持続的または断続的な小分子標的薬（ホスホイノシチド 3 キナーゼ (PI3K) 阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的 (mTOR) 阻害剤、またはヒストン デアセチラーゼ (HDAC) 阻害剤）で治療を受けていました。 この研究の用量増加段階にある被験者は、拡大されたグループ段階のスクリーニングに参加する場合、この記事の除外基準の対象にはなりません。
     4. グループに登録する前の 3 か月以内に、被験者はこの研究の有効性評価に影響を与える放射線療法、または被験者の骨髄機能に影響を与える局所補助放射線療法を受けました。
     5. 対象者は、グループ登録前2週間以内に造血コロニー刺激因子療法（顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）など）を受けていること（注1）。
     6. グループに登録する前 14 日以内に大手術が行われたか、手術の副作用が安定していませんでした。
     7. 被験者は、登録前7日以内に毎日10mgを超えるグルココルチコイドプレドニゾン（または同等の薬剤）による治療を受けた。 (注2)
  4. 以前の治療（化学療法または生物療法）後、グレード 2 以上の持続的な毒性があり、入院時には安定していませんでした（脱毛を除く）。

  5. 被験者の臓器系は次のとおりです。

     1. 血糖コントロールが不十分な糖尿病。
     2. 重度の肺疾患（有害事象に関する共通用語基準バージョン 4.03（CTCAE V4.03）、III-IV）。
     3. 活動性の心臓病 (注 3) (ニューヨーク心臓協会グレード III および IV)。
     4. 重大な腎機能障害または肝機能障害がある。
     5. 管理が不十分な活動性B型肝炎またはC型肝炎疾患（注4）。
     6. 原発性中枢神経系リンパ腫または中枢神経系リンパ腫の転移。
     7. 精神疾患や情緒障害の既往は、研究者または精神科医によって判断されます（注5）。
  6. 疾患の変化（リヒター症候群、前リンパ球性白血病など）の発生。
  7. QT間隔の延長またはねじれた心室頻拍を引き起こす薬剤の併用。
  8. CTCAE V4.03 グレード 2 を超える活動性の臨床的重度感染症。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は陽性であることが知られています。
  9. 持続的な下痢（持続期間 14 日以上）。
  10. この研究を妨げる可能性のある活動性の悪性腫瘍は他にもあります。
  11. 薬物動態のパラメーターに重大な影響を与えるもの。
  12. 現在、中等度かつ強力なシトクロム P450 (CYP) 3A4 アイソザイム阻害剤または誘導剤を投与されています (注 6)。
  13. 他の臨床試験に参加しています。
  14. 不安定な状態、または被験者の安全と研究の遵守を危険にさらす可能性のある状態。
  15. 研究者らは、このレジメンで治療を受ける被験者にはこのレジメンは適さないと考えています。

注 1: グループに参加する前 2 週間以内にエリスロポエチンまたはダイポテンの投与を開始した被験者はグループに参加できます。

注2: 関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、副腎皮質機能不全、喘息などのリンパ腫以外の疾患の治療に使用される場合、被験者は安定用量のプレドニゾンとともに1日最大用量10mgを摂取することができます。

注 3: 以下のいずれかを含みます: 心臓放射性核種スキャン (多ゲート放射性核種血管造影 (MUGA) ) または心エコー検査 (ECHO) によって検出された左心室駆出率 (LVEF) < 45% フリデリシア補正 QT (QTcF 間) > 450ms (QTcF 式) ;不安定狭心症。症候性心膜炎。過去 6 か月の心筋梗塞における持続的な心筋酵素の上昇または持続的な LVEF 機能測定値を伴う領域における左心室壁の異常な記録。 うっ血性心不全の病歴があり（ニューヨーク心臓病学会心機能分類III-IV）、心筋症の既往がある。

注4: スクリーニング中にすべての被験者に対してB/C型肝炎の病歴と危険因子の詳細な評価を実施する必要があります。 陽性の病歴を持つすべての被験者をスクリーニングする際には、危険因子と B/C 型肝炎ウイルス感染の以前の確認に基づいて、B 型肝炎ウイルス デオキシリボ核酸 (DNA) および C 型肝炎ウイルス (HCV) リボ核酸 (RNA) の定量的検出が必要でした。 正常範囲内の B/C 型肝炎ウイルス複製をこの研究に含めることができます。

注5: うつ病エピソード、双極性障害（IまたはII）、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂や自殺念慮、または「すぐに他人に害を及ぼす」という考え、不安レベル3以上などの医療記録を含む。

注6: 弱いCYP3Aに対する阻害剤の組み合わせを許可します。 CYP3A4 阻害剤または誘導剤のリストは、研究計画の付録 2 に示されています。

• 用量拡大段階:

  1. 研究薬またはその賦形剤に対する重度のアレルギーが知られています。
  2. 研究薬には遺伝毒性、変異原性、催奇形性がある可能性があるため、次の被験者は除外する必要があります。追跡調査で生殖安全性が確認されない限り、試験前に精子または卵子を体外で保存せずに5年以内に生殖を計画している男性および女性。妊娠中または授乳中の女性。

  3. 治験前の被験者の治療:

     1. グループに登録する前に、被験者は持続的または断続的な小分子標的薬（ホスホイノシチド 3 キナーゼ (PI3K) 阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的 (mTOR) 阻害剤、またはヒストン デアセチラーゼ (HDAC) 阻害剤）で治療を受けていました。 この研究の用量増加段階にある被験者は、拡大されたグループ段階のスクリーニングに参加する場合、この記事の除外基準の対象にはなりません。
     2. 対象者は、グループ登録前2週間以内に造血コロニー刺激因子療法（顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）など）を受けていること（注1）。
     3. グループに登録する前 14 日以内に大手術が行われたか、手術の副作用が安定していませんでした。
     4. 被験者は、登録前7日以内に毎日10mgを超えるグルココルチコイドプレドニゾン（または同等の薬剤）による治療を受けた。 (注2)
  4. 以前の治療（化学療法または生物療法）後、グレード 2 以上の持続的な毒性があり、入院時には安定していませんでした（脱毛を除く）。

  5. 被験者の臓器系は次のとおりです。

     1. 血糖コントロールが不十分な糖尿病。
     2. 重度の肺疾患（有害事象に関する共通用語基準バージョン 4.03（CTCAE V4.03）、III-IV）。
     3. 活動性の心臓病 (注 3) (ニューヨーク心臓協会グレード III および IV)。
     4. 重大な腎機能障害または肝機能障害がある。
     5. 管理が不十分な活動性B型肝炎またはC型肝炎疾患（注4）。
     6. 原発性中枢神経系リンパ腫または中枢神経系リンパ腫の転移。
     7. 精神疾患や情緒障害の既往は、研究者または精神科医によって判断されます（注5）。
  6. 疾患の変化（リヒター症候群、前リンパ球性白血病など）の発生。
  7. QT間隔の延長またはねじれた心室頻拍を引き起こす薬剤の併用。
  8. CTCAE V4.03 グレード 2 を超える活動性の臨床的重度感染症。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は陽性であることが知られています。
  9. 持続する下痢（持続期間 14 日以上）。
  10. この研究を妨げる可能性のある活動性の悪性腫瘍は他にもあります。
  11. 薬物動態のパラメーターに重大な影響を与えるもの。
  12. 現在、中等度かつ強力なシトクロム P450 (CYP) 3A4 アイソザイム阻害剤または誘導剤を投与されています (注 6)。
  13. 他の臨床試験に参加しています。
  14. 不安定な状態、または被験者の安全と研究の遵守を危険にさらす可能性のある状態。
  15. 研究者らは、このレジメンで治療を受ける被験者にはこのレジメンは適さないと考えています。

注 1: グループに参加する前 2 週間以内にエリスロポエチンまたはダイポテンの投与を開始した被験者はグループに参加できます。

注2: 関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、副腎皮質機能不全、喘息などのリンパ腫以外の疾患の治療に使用される場合、被験者は安定用量のプレドニゾンとともに1日最大用量10mgを摂取することができます。

注 3: 以下のいずれかを含みます: 心臓放射性核種スキャン (多ゲート放射性核種血管造影 (MUGA)) または心エコー検査 (ECHO) によって検出された左心室駆出率 (LVEF) < 45% フリデリシア補正 QT (QTcF 間) > 450ms (QTcF 式) ;不安定狭心症。症候性心膜炎。過去 6 か月の心筋梗塞における持続的な心筋酵素の上昇または持続的な LVEF 機能測定値を伴う領域における左心室壁の異常な記録。 うっ血性心不全の病歴があり（ニューヨーク心臓病学会心機能分類III-IV）、心筋症の既往がある。

注4: スクリーニング中にすべての被験者に対してB/C型肝炎の病歴と危険因子の詳細な評価を実施する必要があります。 陽性の病歴を持つすべての被験者をスクリーニングする際には、危険因子と B/C 型肝炎ウイルス感染の以前の確認に基づいて、B 型肝炎ウイルス デオキシリボ核酸 (DNA) および C 型肝炎ウイルス (HCV) リボ核酸 (RNA) の定量的検出が必要でした。 正常範囲内の B/C 型肝炎ウイルス複製をこの研究に含めることができます。

注5: うつ病エピソード、双極性障害（IまたはII）、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂や自殺念慮、または「すぐに他人に害を及ぼす」という考え、不安レベル3以上などの医療記録を含む。

注6: 弱いCYP3Aに対する阻害剤の組み合わせを許可します。 CYP3A4 阻害剤または誘導剤のリストは、研究計画の付録 2 に示されています。