Étude du BEBT-908 chez des sujets atteints de tumeurs hématologiques avancées

Critère d'intégration:

• Phase d’augmentation de la dose :

  1. Âge ≥ 18 et ≤ 70 ans, hommes et femmes.
  2. Une biopsie tissulaire, un examen de la moelle osseuse et/ou un examen hématologique ont confirmé une rechute réfractaire （Note 1） lymphome malin, leucémie lymphoblastique chronique et myélome multiple. （Remarques 2 et Remarques 3）
  3. Avec des lésions mesurables. (Remarque 4)
  4. Score de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  5. Le niveau de fonction des organes doit répondre aux exigences suivantes :

Moelle osseuse:

1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/μL (si des biopsies ou des frottis récents de moelle osseuse prouvent une progression tumorale, cet indice peut être < 1 000/μL).
2. Hémoglobine (HGB) ≥ 9g/dL.
3. Numération plaquettaire (PLT) ≥ 1 000 000/μL (si des biopsies ou frottis récents de moelle osseuse prouvent une progression tumorale, cet indice peut être < 1 000 000/μL).

La fonction hépatique:

Chez les patients présentant une bilirubine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la valeur normale (LSN) ou un syndrome de Gilbert, la bilirubine totale est inférieure à 3,0 × LSN et la bilirubine directe se situe dans la plage normale.

Créatinine sérique < 1,5 × LSN ; Alanine aminotransférase (ALT), Aspartate aminotransférase (AST) ou phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN.

En cas de métastases hépatiques, ALT, AST ou ALP ≤ 5 × LSN.

6. Femmes non enceintes et sujets masculins et féminins qui n'ont pas pris en compte la fertilité pendant et après l'essai, ou qui avaient conservé des spermatozoïdes ou des ovules in vitro avant l'essai, ou ont reconsidéré leur fertilité en fonction de leur fonction reproductive 5 ans après la fin de l'essai. .

7.Après une compréhension globale, les sujets étaient prêts à signer le formulaire de consentement éclairé.

Note 1 : une rechute ou une réfractaire est définie comme suit :

Leucémie lymphoblastique chronique : sujets inefficaces après au moins 2 schémas de chimiothérapie, et les sujets ne conviennent pas ou refusent la greffe. Rechute : le patient a atteint une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (PR) et une maladie évolutive (PD) ≥ 6 mois plus tard. Réfractaire : échec du traitement (sans CR ni PR) ou PD moins de 6 mois après la dernière chimiothérapie.

Lymphome malin : réfractaire ou rechute après au moins 2 schémas de chimiothérapie.

Myélome multiple : la rechute ou la réfractaire est définie comme une rechute ou une progression de la maladie après au moins 2 schémas de chimiothérapie (la réfractaire est survenue lors de la dernière chimiothérapie ou dans les 60 jours suivant le dernier médicament).

Remarque 2 : Le lymphome malin comprend le lymphome non hodgkinien à cellules B, le lymphome hodgkinien à cellules B, le lymphome diffus à grandes cellules B, le lymphome à cellules T, etc.

Remarque 3 : Si les sujets peuvent fournir des résultats de tests pour confirmer la nature de la maladie et que les chercheurs déterminent que la nature de la maladie n'a pas changé, il n'est pas nécessaire de procéder à un réexamen.

Remarque 4 : Pour les sujets atteints d'un lymphome malin, les lésions sont mesurées par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomographie par émission de positons (TEP) / PET-CT. Une biopsie ou un frottis de moelle osseuse peuvent être effectués pour évaluer l'effet curatif.

Pour les sujets atteints de myélome multiple, il peut être accepté qu'une biopsie ou un frottis de moelle osseuse soient réalisés lors de l'évaluation de l'effet curatif.

Pour les sujets atteints de leucémie lymphoblastique chronique, il peut être accepté qu'une biopsie ou un frottis de moelle osseuse soient réalisés lors de l'évaluation de l'effet curatif.

• Phase d’expansion de la dose :

  1. Après une compréhension globale, les sujets étaient prêts à signer le formulaire de consentement éclairé.
  2. Âge ≥ 18 et ≤ 70 ans, hommes et femmes.
  3. Biopsie tissulaire confirmée comme une rechute ou un lymphome non hodgkinien réfractaire (Note 1).
  4. Avec lésions mesurables. (Remarque 4)
  5. Score de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  6. Le niveau de fonction des organes doit répondre aux exigences suivantes :

Moelle osseuse:

1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000 /μL.
2. Hémoglobine (HGB) ≥ 8g/dL.
3. Numération plaquettaire (PLT) ≥ 1 000 000/μL (si des biopsies ou frottis récents de moelle osseuse prouvent une progression tumorale, cet indice peut être < 1 000 000/μL).

La fonction hépatique:

Chez les patients présentant une bilirubine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la valeur normale (LSN) ou un syndrome de Gilbert, la bilirubine totale est inférieure à 3,0 × LSN et la bilirubine directe se situe dans la plage normale.

Créatinine sérique < 1,5 × LSN ; Alanine aminotransférase (ALT), Aspartate aminotransférase (AST) ou phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN.

En cas de métastases hépatiques, ALT, AST ou ALP ≤ 5 × LSN.

7. Femmes non enceintes et sujets masculins et féminins qui n'ont pas pris en compte la fertilité pendant et après l'essai, ou qui avaient conservé des spermatozoïdes ou des ovules in vitro avant l'essai, ou ont reconsidéré leur fertilité en fonction de leur fonction reproductive 5 ans après la fin de l'essai. .

Remarque 1 : une rechute ou une réfractaire est définie comme une réfractaire ou une rechute après au moins 2 schémas de chimiothérapie.

Remarque 2 : Les lésions sont mesurées par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomographie par émission de positons (TEP) / PET-CT. Une biopsie ou un frottis de moelle osseuse peuvent être effectués pour évaluer l'effet curatif.

Critère d'exclusion:

• Phase d’augmentation de la dose :

  1. De graves allergies aux médicaments de recherche ou à l’un de leurs excipients sont connues.
  2. Étant donné que les médicaments de recherche peuvent avoir une génotoxicité, une mutagénicité et une tératogénicité, les sujets suivants doivent être exclus : les hommes et les femmes qui prévoient de se reproduire dans les 5 ans sans conservation in vitro des spermatozoïdes ou des ovules avant l'essai, à moins que des études de suivi confirment la sécurité reproductive ; les femmes enceintes ou allaitantes.

  3. Le traitement des sujets avant le procès :

     1. Une greffe de moelle osseuse a été réalisée dans les 3 mois précédant l'inscription du groupe.
     2. A reçu une chimiothérapie ou une biothérapie par inhibiteur de la moelle osseuse dans les 3 semaines précédant l'inscription au groupe.
     3. Avant d'inscrire le groupe, les sujets avaient été traités avec des médicaments ciblés à petites molécules persistants ou intermittents (inhibiteurs de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) ou inhibiteurs de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) ou inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC)). Les sujets en phase d'augmentation de dose de cette étude ne seront pas soumis aux critères d'exclusion de cet article s'ils participent à la phase de groupe élargie.
     4. Dans les 3 mois précédant l'inscription au groupe, les sujets ont reçu une radiothérapie qui a affecté l'évaluation de l'efficacité de cette étude, ou une radiothérapie locale de soutien qui a affecté la fonction médullaire des sujets.
     5. Les sujets ont reçu un traitement par facteur de stimulation des colonies hématopoïétiques (tel que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes （G-CSF）, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages （GM-CSF）) dans les 2 semaines précédant l'inscription au groupe (Note 1).
     6. Une intervention chirurgicale majeure a été réalisée dans les 14 jours précédant l'inscription au groupe, ou les effets secondaires de l'opération n'étaient pas stables.
     7. Les sujets ont reçu quotidiennement un traitement de plus de 10 mg de prednisone glucocorticoïde (ou d'un médicament équivalent) dans les 7 jours précédant l'inscription. (Note 2)
  4. Après le traitement précédent (chimiothérapie ou biothérapie), il existait une toxicité persistante de grade 2 ou supérieur, qui n'était pas stable au moment de l'admission (sauf chute de cheveux).

  5. Les systèmes organiques des sujets étaient les suivants :

     1. Diabète sucré avec glycémie mal contrôlée.
     2. Maladie pulmonaire sévère (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 4.03 （CTCAE V4.03）, III-IV).
     3. Maladie cardiaque active (note 3) (grades III et IV de la New York Heart Association).
     4. Présente un dysfonctionnement rénal ou hépatique important.
     5. Hépatite B ou C active mal contrôlée (Note 4).
     6. Lymphome primitif du système nerveux central ou métastase d'un lymphome du système nerveux central.
     7. Les antécédents de maladie mentale ou de troubles émotionnels sont jugés par un chercheur ou un psychiatre (Note 5).
  6. Apparition d'une transformation de la maladie (telle que le syndrome de Richter, la leucémie prolymphocytaire, etc.).
  7. Utilisation combinée de médicaments provoquant un allongement de l'intervalle QT ou une tachycardie ventriculaire tordue.
  8. Infection clinique sévère avec actif > CTCAE V4.03 Grade 2 ; le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est connu pour être positif.
  9. Diarrhée persistante (durée ≥ 14 jours).
  10. Il existe d'autres tumeurs malignes actives qui peuvent interférer avec cette étude.
  11. Tout ce qui affecte de manière significative les paramètres pharmacocinétiques.
  12. Vous recevez actuellement des inhibiteurs modérés et puissants de l'isoenzyme du cytochrome P450 (CYP) 3A4 ou des médicaments d'induction (Remarque 6).
  13. Participent à d’autres essais cliniques.
  14. Toute condition instable ou susceptible de mettre en danger la sécurité des sujets et leur observance de l'étude.
  15. Les chercheurs estiment qu’il ne convient pas aux sujets traités par ce régime.

Remarque 1 : les sujets qui ont commencé à recevoir de l'érythropoïétine ou du daipotène dans les 2 semaines précédant l'entrée dans le groupe peuvent être inscrits dans le groupe.

Remarque 2 : s'il est utilisé pour traiter des maladies autres que le lymphome, telles que la polyarthrite rhumatoïde, la polymyalgie rhumatismale, le dysfonctionnement corticosurrénalien ou l'asthme, les sujets peuvent recevoir une dose quotidienne maximale de 10 mg avec une dose stable de prednisone.

Remarque 3 : inclut l'un des éléments suivants : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) trouvée par scintigraphie cardiaque (angiographie multigated radionucléide (MUGA)) ou échocardiographie (ECHO) < 45 % QT corrigé par Fridericia (entre QTcF) > 450 ms (formule QTcF) ; angine de poitrine instable; péricardite symptomatique; enregistrement anormal de la paroi ventriculaire gauche dans les zones présentant des enzymes myocardiques élevées persistantes ou des mesures persistantes de la fonction FEVG au cours des 6 derniers mois d'infarctus du myocarde. A des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (Classification de la fonction cardiaque du New York College of Cardiology III-IV), a des antécédents de cardiomyopathie.

Note 4 : une évaluation détaillée des antécédents et des facteurs de risque d'hépatite B/C doit être réalisée sur tous les sujets lors du dépistage. Lors du dépistage de tous les sujets ayant des antécédents médicaux positifs, une détection quantitative de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du virus de l'hépatite B et de l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC) était nécessaire sur la base des facteurs de risque et de la confirmation préalable de l'infection par le virus de l'hépatite B/C. La réplication du virus de l'hépatite B/C dans les limites normales peut être incluse dans cette étude.

Note 5 : y compris les dossiers médicaux d'épisodes dépressifs, de trouble bipolaire (I ou II), de trouble obsessionnel-compulsif, de schizophrénie, de tentatives de suicide ou d'idées suicidaires, ou de pensées de « causer immédiatement du mal à autrui », de niveau d'anxiété 3 ou supérieur, etc.

Remarque 6 : autoriser une combinaison d'inhibiteurs du CYP3A faible ; une liste des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 est présentée en annexe 2 du schéma d'étude.

• Phase d’expansion de la dose :

  1. De graves allergies aux médicaments de recherche ou à l’un de leurs excipients sont connues.
  2. Étant donné que les médicaments de recherche peuvent avoir une génotoxicité, une mutagénicité et une tératogénicité, les sujets suivants doivent être exclus : les hommes et les femmes qui prévoient de se reproduire dans les 5 ans sans conservation in vitro des spermatozoïdes ou des ovules avant l'essai, à moins que des études de suivi confirment la sécurité reproductive ; les femmes enceintes ou allaitantes.

  3. Le traitement des sujets avant le procès :

     1. Avant d'inscrire le groupe, les sujets avaient été traités avec des médicaments ciblés à petites molécules persistants ou intermittents (inhibiteurs de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) ou inhibiteurs de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) ou inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC)). Les sujets en phase d'augmentation de dose de cette étude ne seront pas soumis aux critères d'exclusion de cet article s'ils participent à la phase de groupe élargie.
     2. Les sujets ont reçu un traitement par facteur de stimulation des colonies hématopoïétiques (tel que le facteur de stimulation des colonies de granulocytes （G-CSF）, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages （GM-CSF）) dans les 2 semaines précédant l'inscription au groupe (Note 1).
     3. Une intervention chirurgicale majeure a été réalisée dans les 14 jours précédant l'inscription au groupe, ou les effets secondaires de l'opération n'étaient pas stables.
     4. Les sujets ont reçu quotidiennement un traitement de plus de 10 mg de prednisone glucocorticoïde (ou d'un médicament équivalent) dans les 7 jours précédant l'inscription. (Note 2)
  4. Après le traitement précédent (chimiothérapie ou biothérapie), il existait une toxicité persistante de grade 2 ou supérieur, qui n'était pas stable au moment de l'admission (sauf chute de cheveux).

  5. Les systèmes organiques des sujets étaient les suivants :

     1. Diabète sucré avec glycémie mal contrôlée.
     2. Maladie pulmonaire sévère (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 4.03 （CTCAE V4.03）, III-IV).
     3. Maladie cardiaque active (note 3) (grades III et IV de la New York Heart Association).
     4. Présente un dysfonctionnement rénal ou hépatique important.
     5. Hépatite B ou C active mal contrôlée (Note 4).
     6. Lymphome primitif du système nerveux central ou métastase d'un lymphome du système nerveux central.
     7. Les antécédents de maladie mentale ou de troubles émotionnels sont jugés par un chercheur ou un psychiatre (Note 5).
  6. Apparition d'une transformation de la maladie (telle que le syndrome de Richter, la leucémie prolymphocytaire, etc.).
  7. Utilisation combinée de médicaments provoquant un allongement de l'intervalle QT ou une tachycardie ventriculaire tordue.
  8. Infection clinique sévère avec actif > CTCAE V4.03 Grade 2 ; le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est connu pour être positif.
  9. Diarrhée persistante (durée ≥14 jours).
  10. Il existe d'autres tumeurs malignes actives qui peuvent interférer avec cette étude.
  11. Tout ce qui affecte de manière significative les paramètres pharmacocinétiques.
  12. Vous recevez actuellement des inhibiteurs modérés et puissants de l'isoenzyme du cytochrome P450 (CYP) 3A4 ou des médicaments d'induction (Remarque 6).
  13. Participent à d’autres essais cliniques.
  14. Toute condition instable ou susceptible de mettre en danger la sécurité des sujets et leur observance de l'étude.
  15. Les chercheurs estiment qu’il ne convient pas aux sujets traités par ce régime.

Remarque 1 : les sujets qui ont commencé à recevoir de l'érythropoïétine ou du daipotène dans les 2 semaines précédant l'entrée dans le groupe peuvent être inscrits dans le groupe.

Remarque 2 : s'il est utilisé pour traiter des maladies autres que le lymphome, telles que la polyarthrite rhumatoïde, la polymyalgie rhumatismale, le dysfonctionnement corticosurrénalien ou l'asthme, les sujets peuvent recevoir une dose quotidienne maximale de 10 mg avec une dose stable de prednisone.

Remarque 3 : inclut l'un des éléments suivants : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) trouvée par scintigraphie cardiaque (angiographie multigated radionucléide (MUGA)) ou échocardiographie (ECHO) < 45 % QT corrigé par Fridericia (entre QTcF) > 450 ms (formule QTcF) ; angine de poitrine instable; péricardite symptomatique; enregistrement anormal de la paroi ventriculaire gauche dans les zones présentant des enzymes myocardiques élevées persistantes ou des mesures persistantes de la fonction FEVG au cours des 6 derniers mois d'infarctus du myocarde. A des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (Classification de la fonction cardiaque du New York College of Cardiology III-IV), a des antécédents de cardiomyopathie.

Note 4 : une évaluation détaillée des antécédents et des facteurs de risque d'hépatite B/C doit être réalisée sur tous les sujets lors du dépistage. Lors du dépistage de tous les sujets ayant des antécédents médicaux positifs, une détection quantitative de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du virus de l'hépatite B et de l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC) était nécessaire sur la base des facteurs de risque et de la confirmation préalable de l'infection par le virus de l'hépatite B/C. La réplication du virus de l'hépatite B/C dans les limites normales peut être incluse dans cette étude.

Note 5 : y compris les dossiers médicaux d'épisodes dépressifs, de trouble bipolaire (I ou II), de trouble obsessionnel-compulsif, de schizophrénie, de tentatives de suicide ou d'idées suicidaires, ou de pensées de « causer immédiatement du mal à autrui », de niveau d'anxiété 3 ou supérieur, etc.

Remarque 6 : autoriser une combinaison d'inhibiteurs du CYP3A faible ; une liste des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 est présentée en annexe 2 du schéma d'étude.