Studio di BEBT-908 in soggetti con tumori ematologici avanzati

Criterio di inclusione:

• Fase di aumento della dose:

  1. Età ≥ 18 e ≤ 70 anni, sia uomini che donne.
  2. La biopsia tissutale, l'esame del midollo osseo e/o l'esame ematologico hanno confermato la recidiva di linfoma maligno refrattario (Nota 1), leucemia linfoblastica cronica e mieloma multiplo. （Nota 2 e Nota 3）
  3. Con lesioni misurabili. (Nota 4)
  4. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2.
  5. Il livello della funzione dell'organo deve soddisfare i seguenti requisiti:

Midollo osseo:

1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/μL (se biopsie o strisci recenti del midollo osseo dimostrano la progressione del tumore, questo indice può essere < 1000/μL).
2. Emoglobina (HGB) ≥ 9 g/dl.
3. Conta piastrinica (PLT) ≥ 1000000/μL (se biopsie o strisci recenti del midollo osseo dimostrano la progressione del tumore, questo indice può essere < 1000000/μL).

Funzionalità epatica:

Nei pazienti con bilirubina sierica ≤ 1,5 × limite superiore del valore normale (ULN) o sindrome di Gilbert, la bilirubina totale è inferiore a 3,0 × ULN e la bilirubina diretta rientra nell'intervallo normale.

Creatinina sierica < 1,5×ULN; Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 ×ULN.

Quando sono presenti metastasi epatiche, ALT, AST o ALP ≤ 5 × ULN.

6.Donne non incinte e soggetti maschili e femminili che non hanno considerato la fertilità durante e dopo lo studio, o che avevano conservato sperma o ovuli in vitro prima dello studio, o hanno riconsiderato la fertilità in base alla funzione riproduttiva 5 anni dopo la fine dello studio .

7. Dopo un'intesa approfondita, i soggetti erano disposti a firmare il modulo di consenso informato.

Nota 1: recidiva o refrattaria è definita come segue:

Leucemia linfoblastica cronica: soggetti inefficaci dopo almeno 2 regimi chemioterapici e soggetti non idonei o rifiutanti al trapianto. Recidiva: il paziente ha raggiunto la risposta completa (CR) o la risposta parziale (PR) e la malattia progressiva (PD) ≥ 6 mesi dopo. Refrattario: trattamento fallito (senza CR o PR) o PD meno di 6 mesi dopo l'ultima chemioterapia.

Linfoma maligno: refrattario o recidiva dopo almeno 2 regimi chemioterapici.

Mieloma multiplo: si definisce recidiva o refrattario la recidiva o la progressione della malattia dopo almeno 2 regimi chemioterapici (refrattarietà verificatasi durante l'ultima chemioterapia o entro 60 giorni dall'ultimo farmaco).

Nota 2: il linfoma maligno comprende il linfoma non Hodgkin a cellule B, il linfoma di Hodgkin a cellule B, il linfoma diffuso a grandi cellule B, il linfoma a cellule T e così via.

Nota 3: Se i soggetti possono fornire i risultati dei test per confermare la natura della malattia e i ricercatori stabiliscono che la natura della malattia non è cambiata, non è necessario un riesame.

Nota 4: Per i soggetti affetti da linfoma maligno, le lesioni vengono misurate mediante tomografia computerizzata (CT) o risonanza magnetica (MRI) o tomografia a emissione di positroni (PET) / PET-CT. La biopsia o lo striscio del midollo osseo possono essere eseguiti nella valutazione dell'effetto curativo.

Per i soggetti affetti da mieloma multiplo si può accettare che durante la valutazione dell'effetto curativo si possa eseguire una biopsia o uno striscio del midollo osseo.

Per i soggetti affetti da leucemia linfoblastica cronica, si può accettare che durante la valutazione dell'effetto curativo si possa eseguire una biopsia o uno striscio del midollo osseo.

• Fase di espansione della dose:

  1. Dopo un'intesa approfondita, i soggetti si sono dichiarati disponibili a firmare il modulo di consenso informato.
  2. Età ≥ 18 e ≤ 70 anni, sia uomini che donne.
  3. Biopsia tissutale confermata come linfoma non Hodgkin recidivante o refrattario (Nota 1).
  4. Con lesioni misurabili.(Nota 4)
  5. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2.
  6. Il livello della funzione dell'organo deve soddisfare i seguenti requisiti:

Midollo osseo:

1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 /μL.
2. Emoglobina (HGB) ≥ 8 g/dl.
3. Conta piastrinica (PLT) ≥ 1000000/μL (se biopsie o strisci recenti del midollo osseo dimostrano la progressione del tumore, questo indice può essere < 1000000/μL).

Funzionalità epatica:

Nei pazienti con bilirubina sierica ≤ 1,5 × limite superiore del valore normale (ULN) o sindrome di Gilbert, la bilirubina totale è inferiore a 3,0 × ULN e la bilirubina diretta rientra nell'intervallo normale.

Creatinina sierica < 1,5×ULN; Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 ×ULN.

Quando sono presenti metastasi epatiche, ALT, AST o ALP ≤ 5 × ULN.

7.Donne non incinte e soggetti maschili e femminili che non hanno considerato la fertilità durante e dopo lo studio, o che avevano conservato sperma o ovuli in vitro prima dello studio, o hanno riconsiderato la fertilità in base alla funzione riproduttiva 5 anni dopo la fine dello studio .

Nota 1: si definisce recidiva o refrattaria la malattia refrattaria o recidiva dopo almeno 2 regimi chemioterapici.

Nota 2: le lesioni vengono misurate mediante tomografia computerizzata (CT) o risonanza magnetica (MRI) o tomografia a emissione di positroni (PET) / PET-CT. La biopsia o lo striscio del midollo osseo possono essere eseguiti nella valutazione dell'effetto curativo.

Criteri di esclusione:

• Fase di aumento della dose:

  1. Sono note gravi allergie ai farmaci di ricerca o ai loro eccipienti.
  2. Poiché i farmaci di ricerca possono presentare genotossicità, mutagenicità e teratogenicità, i seguenti soggetti dovrebbero essere esclusi: uomini e donne che pianificano di riprodursi entro 5 anni senza conservazione in vitro di sperma o ovuli prima della sperimentazione, a meno che studi di follow-up non confermino la sicurezza riproduttiva; donne in gravidanza o in allattamento.

  3. Il trattamento dei soggetti prima del processo:

     1. Il trapianto di midollo osseo è stato eseguito entro 3 mesi prima dell'arruolamento nel gruppo.
     2. Hanno ricevuto chemioterapia o bioterapia inibitoria del midollo osseo entro 3 settimane prima dell'arruolamento nel gruppo.
     3. Prima di arruolarsi nel gruppo, i soggetti erano stati trattati con qualsiasi farmaco a bersaglio molecolare piccolo persistente o intermittente (inibitori della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) o inibitori del bersaglio della rapamicina dei mammiferi (mTOR) o inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC)). I soggetti nella fase di aumento della dose di questo studio non saranno soggetti ai criteri di esclusione di questo articolo se partecipano allo screening della fase di gruppo allargato.
     4. Entro 3 mesi prima dell'arruolamento nel gruppo, i soggetti hanno ricevuto radioterapia che ha influenzato la valutazione dell'efficacia di questo studio, o radioterapia di supporto locale che ha influenzato la funzione del midollo osseo dei soggetti.
     5. I soggetti hanno ricevuto qualsiasi terapia con fattori stimolanti le colonie ematopoietiche (come il fattore stimolante le colonie di granulociti （G-CSF）, il fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi（GM-CSF）) entro 2 settimane prima di arruolarsi nel gruppo (Nota 1).
     6. Un intervento chirurgico maggiore è stato eseguito entro 14 giorni prima dell'arruolamento nel gruppo oppure gli effetti collaterali dell'operazione non erano stabili.
     7. I soggetti hanno ricevuto un trattamento giornaliero con glucocorticoidi prednisone >10 mg (o farmaco equivalente) entro 7 giorni prima dell'arruolamento. (Nota 2)
  4. Dopo il trattamento precedente (chemioterapia o bioterapia), si è verificata una tossicità persistente di grado 2 o superiore, che non era stabile al momento del ricovero (eccetto la caduta dei capelli).

  5. Gli apparati dei soggetti erano i seguenti:

     1. Diabete mellito con glicemia scarsamente controllata.
     2. Malattia polmonare grave (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi versione 4.03（CTCAE V4.03）, III-IV).
     3. Cardiopatia attiva (Nota 3) (grado III e IV della New York Heart Association).
     4. Presenta una significativa disfunzione renale o epatica.
     5. Malattia attiva di epatite B o C scarsamente controllata (Nota 4).
     6. Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale o metastasi del linfoma del sistema nervoso centrale.
     7. Una storia di malattia mentale o disturbo emotivo viene giudicata da un ricercatore o da uno psichiatra (Nota 5).
  6. Evento di trasformazione della malattia (come la sindrome di Richter, la leucemia prolinfocitica, ecc.).
  7. Uso combinato di farmaci che causano un intervallo QT prolungato o tachicardia ventricolare contorta.
  8. Infezione clinica grave con attivo > CTCAE V4.03 Grado 2; è noto che il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) è positivo.
  9. Diarrea persistente (durata ≥ 14 giorni).
  10. Esistono altri tumori maligni attivi che potrebbero interferire con questo studio.
  11. Tutto ciò che influenza in modo significativo i parametri della farmacocinetica.
  12. Attualmente riceve moderati e potenti inibitori dell'isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP) o farmaci di induzione (Nota 6).
  13. Stanno partecipando ad altri studi clinici.
  14. Qualsiasi condizione instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza dei soggetti e la loro conformità allo studio.
  15. I ricercatori ritengono che non sia adatto ai soggetti trattati con questo regime.

Nota 1: possono essere arruolati nel gruppo i soggetti che hanno iniziato a ricevere eritropoietina o daipotene entro 2 settimane prima dell'ingresso nel gruppo.

Nota 2: se utilizzato per trattare malattie diverse dal linfoma, come l'artrite reumatoide, la polimialgia reumatica, la disfunzione corticosurrenale o l'asma, i soggetti possono ricevere una dose massima giornaliera di 10 mg con una dose stabile di prednisone.

Nota 3: include uno dei seguenti: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) rilevata mediante scansione cardiaca con radionuclidi (angiografia con radionuclidi multigati (MUGA)) o ecocardiografia (ECHO) < 45% QT corretto secondo Fridericia (tra QTcF) > 450 ms (formula QTcF) ; angina pectoris instabile; pericardite sintomatica; registrazione anomala della parete ventricolare sinistra in aree con enzimi miocardici persistentemente elevati o misurazioni persistenti della funzione LVEF negli ultimi 6 mesi di infarto miocardico. Ha una storia di insufficienza cardiaca congestizia (Classificazione della funzione cardiaca del New York College of Cardiology III-IV), ha una storia di cardiomiopatia.

Nota 4: su tutti i soggetti durante lo screening deve essere eseguita una valutazione dettagliata dell'anamnesi e dei fattori di rischio dell'epatite B/C. Nello screening di tutti i soggetti con anamnesi positiva, è stato necessario il rilevamento quantitativo dell’acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell’epatite B e dell’acido ribonucleico (RNA) del virus dell’epatite C (HCV) sulla base dei fattori di rischio e della precedente conferma dell’infezione da virus dell’epatite B/C. La replicazione del virus dell'epatite B/C entro l'intervallo normale può essere inclusa in questo studio.

Nota 5: include cartelle cliniche di episodi depressivi, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, tentativi di suicidio o ideazione suicidaria, o pensieri di "causare immediatamente danno agli altri", livello di ansia 3 o superiore, ecc.

Nota 6: consentire una combinazione di inibitori per il CYP3A debole; un elenco degli inibitori o induttori del CYP3A4 è riportato nell'Allegato 2 dello schema di studio.

• Fase di espansione della dose:

  1. Sono note gravi allergie ai farmaci di ricerca o ai loro eccipienti.
  2. Poiché i farmaci di ricerca possono presentare genotossicità, mutagenicità e teratogenicità, i seguenti soggetti dovrebbero essere esclusi: uomini e donne che pianificano di riprodursi entro 5 anni senza conservazione in vitro di sperma o ovuli prima della sperimentazione, a meno che studi di follow-up non confermino la sicurezza riproduttiva; donne in gravidanza o in allattamento.

  3. Il trattamento dei soggetti prima del processo:

     1. Prima di arruolarsi nel gruppo, i soggetti erano stati trattati con qualsiasi farmaco a bersaglio molecolare piccolo persistente o intermittente (inibitori della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) o inibitori del bersaglio della rapamicina dei mammiferi (mTOR) o inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC)). I soggetti nella fase di aumento della dose di questo studio non saranno soggetti ai criteri di esclusione di questo articolo se partecipano allo screening della fase di gruppo allargato.
     2. I soggetti hanno ricevuto qualsiasi terapia con fattori stimolanti le colonie ematopoietiche (come il fattore stimolante le colonie di granulociti （G-CSF）, il fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi（GM-CSF）) entro 2 settimane prima di arruolarsi nel gruppo (Nota 1).
     3. Un intervento chirurgico maggiore è stato eseguito entro 14 giorni prima dell'arruolamento nel gruppo oppure gli effetti collaterali dell'operazione non erano stabili.
     4. I soggetti hanno ricevuto un trattamento giornaliero con glucocorticoidi prednisone >10 mg (o farmaco equivalente) entro 7 giorni prima dell'arruolamento. (Nota 2)
  4. Dopo il trattamento precedente (chemioterapia o bioterapia), si è verificata una tossicità persistente di grado 2 o superiore, che non era stabile al momento del ricovero (eccetto la caduta dei capelli).

  5. Gli apparati dei soggetti erano i seguenti:

     1. Diabete mellito con glicemia scarsamente controllata.
     2. Malattia polmonare grave (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi versione 4.03（CTCAE V4.03）, III-IV).
     3. Cardiopatia attiva (Nota 3) (grado III e IV della New York Heart Association).
     4. Presenta una significativa disfunzione renale o epatica.
     5. Malattia attiva di epatite B o C scarsamente controllata (Nota 4).
     6. Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale o metastasi del linfoma del sistema nervoso centrale.
     7. Una storia di malattia mentale o disturbo emotivo viene giudicata da un ricercatore o da uno psichiatra (Nota 5).
  6. Evento di trasformazione della malattia (come la sindrome di Richter, la leucemia prolinfocitica, ecc.).
  7. Uso combinato di farmaci che causano un intervallo QT prolungato o tachicardia ventricolare contorta.
  8. Infezione clinica grave con attivo > CTCAE V4.03 Grado 2; è noto che il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) è positivo.
  9. Diarrea persistente (durata ≥14 giorni).
  10. Esistono altri tumori maligni attivi che potrebbero interferire con questo studio.
  11. Tutto ciò che influenza in modo significativo i parametri della farmacocinetica.
  12. Attualmente riceve moderati e potenti inibitori dell'isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP) o farmaci di induzione (Nota 6).
  13. Stanno partecipando ad altri studi clinici.
  14. Qualsiasi condizione instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza dei soggetti e la loro conformità allo studio.
  15. I ricercatori ritengono che non sia adatto ai soggetti trattati con questo regime.

Nota 1: possono essere arruolati nel gruppo i soggetti che hanno iniziato a ricevere eritropoietina o daipotene entro 2 settimane prima dell'ingresso nel gruppo.

Nota 2: se utilizzato per trattare malattie diverse dal linfoma, come l'artrite reumatoide, la polimialgia reumatica, la disfunzione corticosurrenale o l'asma, i soggetti possono ricevere una dose massima giornaliera di 10 mg con una dose stabile di prednisone.

Nota 3: include uno dei seguenti: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) rilevata mediante scansione cardiaca con radionuclidi (angiografia con radionuclidi multigati (MUGA)) o ecocardiografia (ECHO) < 45% QT corretto secondo Fridericia (tra QTcF) > 450 ms (formula QTcF) ; angina pectoris instabile; pericardite sintomatica; registrazione anomala della parete ventricolare sinistra in aree con enzimi miocardici persistentemente elevati o misurazioni persistenti della funzione LVEF negli ultimi 6 mesi di infarto miocardico. Ha una storia di insufficienza cardiaca congestizia (Classificazione della funzione cardiaca del New York College of Cardiology III-IV), ha una storia di cardiomiopatia.

Nota 4: su tutti i soggetti durante lo screening deve essere eseguita una valutazione dettagliata dell'anamnesi e dei fattori di rischio dell'epatite B/C. Nello screening di tutti i soggetti con anamnesi positiva, è stato necessario il rilevamento quantitativo dell’acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell’epatite B e dell’acido ribonucleico (RNA) del virus dell’epatite C (HCV) sulla base dei fattori di rischio e della precedente conferma dell’infezione da virus dell’epatite B/C. La replicazione del virus dell'epatite B/C entro l'intervallo normale può essere inclusa in questo studio.

Nota 5: include cartelle cliniche di episodi depressivi, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, tentativi di suicidio o ideazione suicidaria, o pensieri di "causare immediatamente danno agli altri", livello di ansia 3 o superiore, ecc.

Nota 6: consentire una combinazione di inibitori per il CYP3A debole; un elenco degli inibitori o induttori del CYP3A4 è riportato nell'Allegato 2 dello schema di studio.