Estudio de BEBT-908 en sujetos con tumores hematológicos avanzados

Criterios de inclusión:

• Fase de aumento de dosis:

  1. Edad ≥ 18 y ≤ 70 años, tanto hombres como mujeres.
  2. La biopsia de tejido, el examen de médula ósea y/o el examen hematológico confirmaron la recaída del linfoma maligno refractario (Nota 1), la leucemia linfoblástica crónica y el mieloma múltiple. (Nota 2 y Nota 3)
  3. Con lesiones mensurables. (Nota 4)
  4. Puntuación del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤2.
  5. El nivel de función del órgano debe cumplir los siguientes requisitos:

Médula ósea:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/μL (si biopsias o frotis recientes de médula ósea demuestran progresión del tumor, este índice puede ser <1000/μL).
2. Hemoglobina (HGB) ≥ 9 g/dL.
3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 1.000.000/μL (si biopsias o frotis de médula ósea recientes demuestran progresión del tumor, este índice puede ser <1.000.000/μL).

Función del hígado:

En pacientes con bilirrubina sérica ≤ 1,5 × límite superior del valor normal (LSN) o síndrome de Gilbert, la bilirrubina total es inferior a 3,0 × LSN y la bilirrubina directa está dentro del rango normal.

Creatinina sérica <1,5 × LSN; Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN.

Cuando hay metástasis hepática, ALT, AST o ALP ≤ 5 × LSN.

6. Mujeres no embarazadas y sujetos masculinos y femeninos que no consideraron la fertilidad durante y después del ensayo, o que habían conservado espermatozoides u óvulos in vitro antes del ensayo, o reconsideraron la fertilidad según la función reproductiva 5 años después del final del ensayo. .

7.Después de una comprensión integral, los sujetos estuvieron dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado.

Nota 1: recaída o refractaria se define de la siguiente manera:

Leucemia linfoblástica crónica: sujetos que resultan ineficaces después de al menos 2 regímenes de quimioterapia y los sujetos no son aptos o se niegan a trasplantarse. Recaída: el paciente alcanzó Respuesta Completa (CR) o Respuesta Parcial (PR), y Enfermedad Progresiva (EP) ≥ 6 meses después. Refractario: tratamiento fallido (sin RC o PR) o PD menos de 6 meses después de la última quimioterapia.

Linfoma maligno: refractario o recaída después de al menos 2 regímenes de quimioterapia.

Mieloma múltiple: la recaída o refractaria se define como la recaída o progresión de la enfermedad después de al menos 2 regímenes de quimioterapia (la recaída ocurrió durante la última quimioterapia o dentro de los 60 días posteriores a la última medicación).

Nota 2: El linfoma maligno incluye el linfoma no Hodgkin de células B, el linfoma de Hodgkin de células B, el linfoma difuso de células B grandes, el linfoma de células T, etc.

Nota 3: Si los sujetos pueden proporcionar resultados de pruebas para confirmar la naturaleza de la enfermedad y los investigadores determinan que la naturaleza de la enfermedad no ha cambiado, no hay necesidad de un nuevo examen.

Nota 4: Para sujetos con linfoma maligno, las lesiones se miden mediante tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI) o tomografía por emisión de positrones (PET)/PET-CT. Se puede realizar una biopsia o frotis de médula ósea para evaluar el efecto curativo.

Para sujetos con mieloma múltiple, se puede aceptar que se pueda realizar una biopsia o frotis de médula ósea durante la evaluación del efecto curativo.

Para sujetos con leucemia linfoblástica crónica, se puede aceptar que se pueda realizar una biopsia o frotis de médula ósea durante la evaluación del efecto curativo.

• Fase de expansión de dosis:

  1. Luego de una comprensión integral, los sujetos estuvieron dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado.
  2. Edad ≥ 18 y ≤ 70 años, tanto hombres como mujeres.
  3. La biopsia de tejido confirmó como linfoma no Hodgkin en recaída o refractario (Nota 1).
  4. Con lesiones mensurables. (Nota 4)
  5. Puntuación del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤2.
  6. El nivel de función del órgano debe cumplir los siguientes requisitos:

Médula ósea:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000 /μL.
2. Hemoglobina (HGB) ≥ 8 g/dL.
3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 1.000.000/μL (si biopsias o frotis de médula ósea recientes demuestran progresión del tumor, este índice puede ser <1.000.000/μL).

Función del hígado:

En pacientes con bilirrubina sérica ≤ 1,5 × límite superior del valor normal (LSN) o síndrome de Gilbert, la bilirrubina total es inferior a 3,0 × LSN y la bilirrubina directa está dentro del rango normal.

Creatinina sérica <1,5 × LSN; Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN.

Cuando hay metástasis hepática, ALT, AST o ALP ≤ 5 × LSN.

7. Mujeres no embarazadas y sujetos masculinos y femeninos que no consideraron la fertilidad durante y después del ensayo, o que habían conservado espermatozoides u óvulos in vitro antes del ensayo, o reconsideraron la fertilidad según la función reproductiva 5 años después del final del ensayo. .

Nota 1: recaída o refractaria se define como refractaria o recaída después de al menos 2 regímenes de quimioterapia.

Nota 2: Las lesiones se miden mediante tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI) o tomografía por emisión de positrones (PET)/PET-CT. Se puede realizar una biopsia o frotis de médula ósea para evaluar el efecto curativo.

Criterio de exclusión:

• Fase de aumento de dosis:

  1. Se conocen alergias graves a los fármacos en investigación o cualquiera de sus excipientes.
  2. Debido a que los medicamentos de investigación pueden tener genotoxicidad, mutagenicidad y teratogenicidad, se deben excluir los siguientes sujetos: hombres y mujeres que planean reproducirse dentro de 5 años sin preservación in vitro de esperma u óvulos antes del ensayo, a menos que los estudios de seguimiento confirmen la seguridad reproductiva; mujeres embarazadas o lactantes.

  3. El tratamiento de los sujetos antes del juicio:

     1. El trasplante de médula ósea se realizó dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción del grupo.
     2. Recibió quimioterapia o bioterapia inhibidora de la médula ósea dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción en el grupo.
     3. Antes de inscribir al grupo, los sujetos habían sido tratados con cualquier fármaco dirigido a moléculas pequeñas persistentes o intermitentes (inhibidores de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) o inhibidores del objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR) o inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC)). Los sujetos en la fase de aumento de dosis de este estudio no estarán sujetos a los criterios de exclusión de este artículo si participan en la fase de detección de grupo ampliada.
     4. Dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción en el grupo, los sujetos recibieron radioterapia que afectó la evaluación de eficacia de este estudio, o radioterapia de apoyo local que afectó la función de la médula ósea de los sujetos.
     5. Los sujetos recibieron cualquier terapia con factor estimulante de colonias hematopoyéticas (como factor estimulante de colonias de granulocitos （G-CSF）, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos （GM-CSF）) dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción en el grupo (Nota 1).
     6. Se realizó una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la inscripción del grupo o los efectos secundarios de la operación no fueron estables.
     7. Los sujetos recibieron un tratamiento diario con glucocorticoides prednisona> 10 mg (o un fármaco equivalente) dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. (Nota 2)
  4. Después del tratamiento previo (quimioterapia o bioterapia), hubo toxicidad persistente de grado 2 o superior, que no era estable en el momento del ingreso (excepto caída del cabello).

  5. Los sistemas de órganos de los sujetos fueron los siguientes:

     1. Diabetes mellitus con azúcar en sangre mal controlada.
     2. Enfermedad pulmonar grave (Criterios de terminología común para eventos adversos, versión 4.03 （CTCAE V4.03）, III-IV).
     3. Enfermedad cardíaca activa (Nota 3) (grado III y IV de la New York Heart Association).
     4. Tiene disfunción renal o hepática significativa.
     5. Enfermedad de hepatitis B o C activa mal controlada (Nota 4).
     6. Linfoma primario del sistema nervioso central o metástasis de linfoma del sistema nervioso central.
     7. Un investigador o un psiquiatra juzga los antecedentes de enfermedad mental o trastorno emocional (Nota 5).
  6. Aparición de transformación de enfermedades (como síndrome de Richter, leucemia prolinfocítica, etc.).
  7. Uso combinado de fármacos que prolongan el intervalo QT o taquicardia ventricular torcida.
  8. Infección clínica grave con activo > CTCAE V4.03 Grado 2; Se sabe que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es positivo.
  9. Diarrea persistente (duración ≥ 14 días).
  10. Existen otros tumores malignos activos que pueden interferir con este estudio.
  11. Cualquier cosa que afecte significativamente los parámetros de la farmacocinética.
  12. Actualmente recibe inhibidores de la isoenzima 3A4 o fármacos de inducción moderados y potentes del citocromo P450 (CYP) (Nota 6).
  13. Están participando en otros ensayos clínicos.
  14. Cualquier condición que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad de los sujetos y su cumplimiento del estudio.
  15. Los investigadores creen que no es adecuado para sujetos tratados con este régimen.

Nota 1: los sujetos que comenzaron a recibir eritropoyetina o daipoteno dentro de las 2 semanas anteriores a ingresar al grupo pueden inscribirse en el grupo.

Nota 2: si se usa para tratar enfermedades distintas del linfoma, como artritis reumatoide, polimialgia reumática, disfunción suprarrenocortical o asma, los sujetos pueden recibir una dosis diaria máxima de 10 mg con una dosis estable de prednisona.

Nota 3: incluye cualquiera de los siguientes: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) encontrada mediante exploración con radionúclidos cardíacos (angiografía con radionúclidos multiactivados (MUGA)) o ecocardiografía (ECO) < 45% QT corregido por Fridericia (entre QTcF) > 450 ms (fórmula QTcF) ; angina de pecho inestable; pericarditis sintomática; Registro anormal de la pared del ventrículo izquierdo en áreas con enzimas miocárdicas elevadas persistentes o mediciones persistentes de la función de la FEVI en los últimos 6 meses de infarto de miocardio. Tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (Colegio de Cardiología de Nueva York Clasificación de función cardíaca III-IV), tiene antecedentes de miocardiopatía.

Nota 4: se debe realizar una evaluación detallada de la historia y los factores de riesgo de la hepatitis B/C en todos los sujetos durante el cribado. En la evaluación de todos los sujetos con antecedentes médicos positivos, se necesitó la detección cuantitativa del ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B y del ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC) en función de los factores de riesgo y la confirmación previa de la infección por el virus de la hepatitis B/C. En este estudio se puede incluir la replicación del virus de la hepatitis B/C dentro del rango normal.

Nota 5: incluyendo registros médicos de episodios depresivos, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, intentos o ideas suicidas, o pensamientos de "causar daño a otros inmediatamente", nivel de ansiedad 3 o superior, etc.

Nota 6: permitir una combinación de inhibidores para CYP3A débil; En el Anexo 2 del esquema del estudio se muestra una lista de inhibidores o inductores de CYP3A4.

• Fase de expansión de dosis:

  1. Se conocen alergias graves a los fármacos en investigación o cualquiera de sus excipientes.
  2. Debido a que los medicamentos de investigación pueden tener genotoxicidad, mutagenicidad y teratogenicidad, se deben excluir los siguientes sujetos: hombres y mujeres que planean reproducirse dentro de 5 años sin preservación in vitro de esperma u óvulos antes del ensayo, a menos que los estudios de seguimiento confirmen la seguridad reproductiva; mujeres embarazadas o lactantes.

  3. El tratamiento de los sujetos antes del juicio:

     1. Antes de inscribir al grupo, los sujetos habían sido tratados con cualquier fármaco dirigido a moléculas pequeñas persistentes o intermitentes (inhibidores de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) o inhibidores del objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR) o inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC)). Los sujetos en la fase de aumento de dosis de este estudio no estarán sujetos a los criterios de exclusión de este artículo si participan en la fase de detección de grupo ampliada.
     2. Los sujetos recibieron cualquier terapia con factor estimulante de colonias hematopoyéticas (como factor estimulante de colonias de granulocitos （G-CSF）, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos （GM-CSF）) dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción en el grupo (Nota 1).
     3. Se realizó una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la inscripción del grupo o los efectos secundarios de la operación no fueron estables.
     4. Los sujetos recibieron un tratamiento diario con glucocorticoides prednisona> 10 mg (o un fármaco equivalente) dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. (Nota 2)
  4. Después del tratamiento previo (quimioterapia o bioterapia), hubo toxicidad persistente de grado 2 o superior, que no era estable en el momento del ingreso (excepto caída del cabello).

  5. Los sistemas de órganos de los sujetos fueron los siguientes:

     1. Diabetes mellitus con azúcar en sangre mal controlada.
     2. Enfermedad pulmonar grave (Criterios de terminología común para eventos adversos, versión 4.03 （CTCAE V4.03）, III-IV).
     3. Enfermedad cardíaca activa (Nota 3) (grado III y IV de la New York Heart Association).
     4. Tiene disfunción renal o hepática significativa.
     5. Enfermedad de hepatitis B o C activa mal controlada (Nota 4).
     6. Linfoma primario del sistema nervioso central o metástasis de linfoma del sistema nervioso central.
     7. Un investigador o un psiquiatra juzga los antecedentes de enfermedad mental o trastorno emocional (Nota 5).
  6. Aparición de transformación de enfermedades (como síndrome de Richter, leucemia prolinfocítica, etc.).
  7. Uso combinado de fármacos que prolongan el intervalo QT o taquicardia ventricular torcida.
  8. Infección clínica grave con activo > CTCAE V4.03 Grado 2; Se sabe que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es positivo.
  9. Diarrea persistente (duración ≥14 días).
  10. Existen otros tumores malignos activos que pueden interferir con este estudio.
  11. Cualquier cosa que afecte significativamente los parámetros de la farmacocinética.
  12. Actualmente recibe inhibidores de la isoenzima 3A4 o fármacos de inducción moderados y potentes del citocromo P450 (CYP) (Nota 6).
  13. Están participando en otros ensayos clínicos.
  14. Cualquier condición que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad de los sujetos y su cumplimiento del estudio.
  15. Los investigadores creen que no es adecuado para sujetos tratados con este régimen.

Nota 1: los sujetos que comenzaron a recibir eritropoyetina o daipoteno dentro de las 2 semanas anteriores a ingresar al grupo pueden inscribirse en el grupo.

Nota 2: si se usa para tratar enfermedades distintas del linfoma, como artritis reumatoide, polimialgia reumática, disfunción suprarrenocortical o asma, los sujetos pueden recibir una dosis diaria máxima de 10 mg con una dosis estable de prednisona.

Nota 3: incluye cualquiera de los siguientes: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) encontrada mediante exploración con radionúclidos cardíacos (angiografía con radionúclidos multiactivados (MUGA)) o ecocardiografía (ECO) < 45% QT corregido por Fridericia (entre QTcF) > 450 ms (fórmula QTcF) ; angina de pecho inestable; pericarditis sintomática; Registro anormal de la pared del ventrículo izquierdo en áreas con enzimas miocárdicas elevadas persistentes o mediciones persistentes de la función de la FEVI en los últimos 6 meses de infarto de miocardio. Tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (Colegio de Cardiología de Nueva York Clasificación de función cardíaca III-IV), tiene antecedentes de miocardiopatía.

Nota 4: se debe realizar una evaluación detallada de la historia y los factores de riesgo de la hepatitis B/C en todos los sujetos durante el cribado. En la evaluación de todos los sujetos con antecedentes médicos positivos, se necesitó la detección cuantitativa del ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B y del ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC) en función de los factores de riesgo y la confirmación previa de la infección por el virus de la hepatitis B/C. En este estudio se puede incluir la replicación del virus de la hepatitis B/C dentro del rango normal.

Nota 5: incluyendo registros médicos de episodios depresivos, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, intentos o ideas suicidas, o pensamientos de "causar daño a otros inmediatamente", nivel de ansiedad 3 o superior, etc.

Nota 6: permitir una combinación de inhibidores para CYP3A débil; En el Anexo 2 del esquema del estudio se muestra una lista de inhibidores o inductores de CYP3A4.