Studie van BEBT-908 bij proefpersonen met geavanceerde hematologische tumoren

Inclusiecriteria:

• Dosis-escalatiefase:

  1. Leeftijd ≥ 18 en ≤ 70 jaar, zowel mannen als vrouwen.
  2. Weefselbiopsie, beenmergonderzoek en/of hematologisch onderzoek bevestigden recidiverend refractair (opmerking 1) kwaadaardig lymfoom, chronische lymfoblastische leukemie en multipel myeloom. (Opmerking 2 en Opmerking 3)
  3. Met meetbare laesies. (Opmerking 4)
  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score≤2.
  5. Het niveau van de orgaanfunctie moet aan de volgende eisen voldoen:

Beenmerg:

1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/μl (als recente beenmergbiopten of uitstrijkjes tumorprogressie aantonen, kan deze index < 1000/μl zijn).
2. Hemoglobine (HGB) ≥ 9 g/dl.
3. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 1000.000/μl (als recente beenmergbiopten of uitstrijkjes tumorprogressie aantonen, kan deze index < 1000.000/μl zijn).

Lever functie:

Bij patiënten met serumbilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van de normale waarde (ULN) of het Gilbert-syndroom is het totale bilirubine minder dan 3,0 x ULN en ligt het directe bilirubine binnen het normale bereik.

Serumcreatinine < 1,5×ULN; Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) of alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 ×ULN.

Wanneer er sprake is van levermetastasen, ALT, AST of ALP ≤ 5 × ULN.

6. Niet-zwangere vrouwen en mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die tijdens en na het onderzoek geen rekening hebben gehouden met de vruchtbaarheid, of die vóór het onderzoek sperma of eicellen in vitro hebben bewaard, of de vruchtbaarheid hebben heroverwogen op basis van de voortplantingsfunctie 5 jaar na het einde van het onderzoek .

7. Na een uitgebreid begrip waren de proefpersonen bereid het geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen.

Opmerking 1: terugval of refractair wordt als volgt gedefinieerd:

Chronische lymfoblastische leukemie: proefpersonen die na ten minste twee chemotherapiebehandelingen niet meer effectief zijn en de proefpersonen niet geschikt zijn of weigeren te transplanteren. Terugval: de patiënt bereikte ≥ 6 maanden later een complete respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) en progressieve ziekte (PD). Refractair: mislukte behandeling (zonder CR of PR) of PD minder dan 6 maanden na de laatste chemotherapie.

Maligne lymfoom: ongevoelig of terugval na minstens 2 chemotherapieregimes.

Multipel myeloom: recidief of refractair wordt gedefinieerd als recidief of ziekteprogressie na ten minste 2 chemotherapiebehandelingen (refractair trad op tijdens de laatste chemotherapie of binnen 60 dagen na de laatste medicatie).

Opmerking 2: Kwaadaardig lymfoom omvat B-cel non-Hodgkin-lymfoom, B-cel Hodgkin-lymfoom, diffuus groot B-cel-lymfoom, T-cel-lymfoom, enzovoort.

Opmerking 3: Als de proefpersonen testresultaten kunnen overleggen om de aard van de ziekte te bevestigen en de onderzoekers vaststellen dat de aard van de ziekte niet is veranderd, is heronderzoek niet nodig.

Opmerking 4: Bij personen met kwaadaardig lymfoom worden de laesies gemeten met behulp van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of positronemissietomografie (PET)/PET-CT. Bij de evaluatie van het curatieve effect kan een beenmergbiopsie of uitstrijkje worden uitgevoerd.

Bij personen met multipel myeloom kan worden aanvaard dat tijdens de evaluatie van het curatieve effect een beenmergbiopsie of uitstrijkje kan worden uitgevoerd.

Bij personen met chronische lymfatische leukemie kan worden aanvaard dat tijdens de evaluatie van het curatieve effect een beenmergbiopsie of uitstrijkje kan worden uitgevoerd.

• Dosisuitbreidingsfase:

  1. Na een uitgebreid begrip waren de proefpersonen bereid het geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen.
  2. Leeftijd ≥ 18 en ≤ 70 jaar, zowel mannen als vrouwen.
  3. Weefselbiopsie bevestigd als recidief of refractair (noot 1) non-Hodgkin-lymfoom.
  4. Met meetbare laesies. (Opmerking 4)
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score≤2.
  6. Het niveau van de orgaanfunctie moet aan de volgende eisen voldoen:

Beenmerg:

1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000 /μl.
2. Hemoglobine (HGB) ≥ 8 g/dl.
3. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 1000.000/μl (als recente beenmergbiopten of uitstrijkjes tumorprogressie aantonen, kan deze index < 1000.000/μl zijn).

Lever functie:

Bij patiënten met serumbilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van de normale waarde (ULN) of het Gilbert-syndroom is het totale bilirubine minder dan 3,0 x ULN en ligt het directe bilirubine binnen het normale bereik.

Serumcreatinine < 1,5×ULN; Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) of alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 ×ULN.

Wanneer er sprake is van levermetastasen, ALT, AST of ALP ≤ 5 × ULN.

7. Niet-zwangere vrouwen en mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die tijdens en na het onderzoek geen rekening hebben gehouden met de vruchtbaarheid, of die vóór het onderzoek sperma of eicellen in vitro hebben bewaard, of de vruchtbaarheid hebben heroverwogen op basis van de voortplantingsfunctie 5 jaar na het einde van het onderzoek .

Opmerking 1: recidief of refractair wordt gedefinieerd als refractair of recidief na ten minste 2 chemotherapieregimes.

Opmerking 2: De laesies worden gemeten met behulp van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of positronemissietomografie (PET) / PET-CT. Bij de evaluatie van het curatieve effect kan een beenmergbiopsie of uitstrijkje worden uitgevoerd.

Uitsluitingscriteria:

• Dosis-escalatiefase:

  1. Er zijn ernstige allergieën voor onderzoeksgeneesmiddelen of één van hun hulpstoffen bekend.
  2. Omdat de onderzoeksgeneesmiddelen genotoxiciteit, mutageniteit en teratogeniteit kunnen hebben, moeten de volgende personen worden uitgesloten: mannen en vrouwen die van plan zijn zich binnen vijf jaar voort te planten zonder in vitro conservering van sperma of eicellen vóór de proef, tenzij vervolgonderzoeken de reproductieve veiligheid bevestigen; zwangere of zogende vrouwen.

  3. De behandeling van de proefpersonen vóór het proces:

     1. Beenmergtransplantatie werd binnen 3 maanden vóór deelname aan de groep uitgevoerd.
     2. Kreeg beenmergremmende chemotherapie of biotherapie binnen 3 weken vóór deelname aan de groep.
     3. Voordat ze in de groep terechtkwamen, waren de proefpersonen behandeld met persistente of intermitterende medicijnen met een klein moleculair doel (Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) -remmers of Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) -remmers of Histone Deacetylase (HDAC) -remmers). Proefpersonen in de dosisverhogende fase van dit onderzoek zijn niet onderworpen aan de uitsluitingscriteria van dit artikel als zij deelnemen aan de uitgebreide groepsfasescreening.
     4. Binnen 3 maanden vóór deelname aan de groep kregen de proefpersonen radiotherapie die de evaluatie van de werkzaamheid van dit onderzoek beïnvloedde, of lokale ondersteunende radiotherapie die de beenmergfunctie van de proefpersonen beïnvloedde.
     5. De proefpersonen ontvingen een hematopoëtische koloniestimulerende factor-therapie (zoals granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF)) binnen 2 weken voordat ze zich in de groep lieten inschrijven (Opmerking 1).
     6. Een grote operatie werd uitgevoerd binnen 14 dagen voordat de groep werd opgenomen, of de bijwerkingen van de operatie waren niet stabiel.
     7. De proefpersonen kregen binnen 7 dagen vóór deelname een behandeling met glucocorticoïde prednison >10 mg (of een gelijkwaardig geneesmiddel). (Opmerking 2)
  4. Na de voorgaande behandeling (chemotherapie of biotherapie) was er sprake van een persistente toxiciteit van graad 2 of hoger, die niet stabiel was op het moment van opname (behalve haaruitval).

  5. De orgaansystemen van de proefpersonen waren als volgt:

     1. Diabetes mellitus met slecht gecontroleerde bloedsuikerspiegel.
     2. Ernstige longziekte (Common Terminology Criteria for Adverse Events Versie 4.03（CTCAE V4.03）, III-IV).
     3. Actieve hartziekte (noot 3) (New York Heart Association graad III en IV).
     4. Heeft een significante nier- of leverfunctiestoornis.
     5. Slecht gecontroleerde actieve hepatitis B- of C-ziekte (noot 4).
     6. Primair lymfoom van het centrale zenuwstelsel of metastase van lymfoom van het centrale zenuwstelsel.
     7. Een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen of emotionele stoornissen wordt beoordeeld door een onderzoeker of psychiater (noot 5).
  6. Het optreden van ziektetransformatie (zoals het syndroom van Richter, prolymfatische leukemie, enz.).
  7. Gecombineerd gebruik van geneesmiddelen die een verlengd QT-interval of gedraaide ventriculaire tachycardie veroorzaken.
  8. Klinisch ernstige infectie met actieve > CTCAE V4.03 Graad 2; Het is bekend dat het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief is.
  9. Aanhoudende diarree (duur ≥ 14 dagen).
  10. Er zijn andere actieve kwaadaardige tumoren die dit onderzoek kunnen verstoren.
  11. Alles dat de parameters van de farmacokinetiek aanzienlijk beïnvloedt.
  12. Krijgt momenteel matige en krachtige cytochroom P450 (CYP) 3A4 isozymremmers of inductiemedicijnen (Opmerking 6).
  13. Neemt deel aan andere klinische onderzoeken.
  14. Elke toestand die onstabiel is of de veiligheid van proefpersonen en hun naleving van het onderzoek in gevaar kan brengen.
  15. De onderzoekers zijn van mening dat het niet geschikt is voor personen die met dit regime worden behandeld.

Opmerking 1: proefpersonen die binnen 2 weken voordat ze in de groep kwamen erytropoëtine of daipoteen begonnen te krijgen, kunnen in de groep worden opgenomen.

Opmerking 2: indien gebruikt voor de behandeling van andere ziekten dan lymfoom, zoals reumatoïde artritis, reumatische polymyalgie, bijnierschorsdisfunctie of astma, kunnen proefpersonen een maximale dagelijkse dosis van 10 mg krijgen met een stabiele dosis prednison.

Opmerking 3: omvat een van de volgende zaken: linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) gevonden door cardiale radionuclidenscanning (Multigated Radionuclide Angiography (MUGA)) of echocardiografie (ECHO) < 45% Fridericia-gecorrigeerde QT (tussen QTcF) > 450 ms (QTcF-formule) ; onstabiele angina pectoris; symptomatische pericarditis; abnormale registratie van de linkerventrikelwand in gebieden met aanhoudend verhoogde myocardenzymen of aanhoudende LVEF-functiemetingen in de afgelopen 6 maanden van een myocardinfarct. Heeft een voorgeschiedenis van congestief hartfalen (New York College of Cardiology Cardiac function Classification III-IV), heeft een geschiedenis van cardiomyopathie.

Opmerking 4: tijdens de screening moet bij alle proefpersonen een gedetailleerde beoordeling van de geschiedenis en risicofactoren van hepatitis B/C worden uitgevoerd. Bij het screenen van alle proefpersonen met een positieve medische voorgeschiedenis was kwantitatieve detectie van het hepatitis B-virus deoxyribonucleïnezuur (DNA) en het hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA) nodig op basis van risicofactoren en eerdere bevestiging van een hepatitis B/C-virusinfectie. Replicatie van het Hepatitis B/C-virus binnen het normale bereik kan in dit onderzoek worden opgenomen.

Opmerking 5: inclusief medische dossiers over depressieve episoden, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, zelfmoordpogingen of zelfmoordgedachten, of gedachten om ‘anderen onmiddellijk schade toe te brengen’, angstniveau 3 of hoger, enz.

Opmerking 6: sta een combinatie van remmers toe voor zwakke CYP3A; Een lijst met CYP3A4-remmers of -inductoren is weergegeven in bijlage 2 van het onderzoeksschema.

• Dosisuitbreidingsfase:

  1. Er zijn ernstige allergieën voor onderzoeksgeneesmiddelen of één van hun hulpstoffen bekend.
  2. Omdat de onderzoeksgeneesmiddelen genotoxiciteit, mutageniteit en teratogeniteit kunnen hebben, moeten de volgende personen worden uitgesloten: mannen en vrouwen die van plan zijn zich binnen vijf jaar voort te planten zonder in vitro conservering van sperma of eicellen vóór de proef, tenzij vervolgonderzoeken de reproductieve veiligheid bevestigen; zwangere of zogende vrouwen.

  3. De behandeling van de proefpersonen vóór het proces:

     1. Voordat ze in de groep terechtkwamen, waren de proefpersonen behandeld met persistente of intermitterende medicijnen met een klein moleculair doel (Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) -remmers of Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) -remmers of Histone Deacetylase (HDAC) -remmers). Proefpersonen in de dosisverhogende fase van dit onderzoek zijn niet onderworpen aan de uitsluitingscriteria van dit artikel als zij deelnemen aan de uitgebreide groepsfasescreening.
     2. De proefpersonen ontvingen een hematopoëtische koloniestimulerende factor-therapie (zoals granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF)) binnen 2 weken voordat ze zich in de groep lieten inschrijven (Opmerking 1).
     3. Een grote operatie werd uitgevoerd binnen 14 dagen voordat de groep werd opgenomen, of de bijwerkingen van de operatie waren niet stabiel.
     4. De proefpersonen kregen binnen 7 dagen vóór deelname een behandeling met glucocorticoïde prednison >10 mg (of een gelijkwaardig geneesmiddel). (Opmerking 2)
  4. Na de voorgaande behandeling (chemotherapie of biotherapie) was er sprake van een persistente toxiciteit van graad 2 of hoger, die niet stabiel was op het moment van opname (behalve haaruitval).

  5. De orgaansystemen van de proefpersonen waren als volgt:

     1. Diabetes mellitus met slecht gecontroleerde bloedsuikerspiegel.
     2. Ernstige longziekte (Common Terminology Criteria for Adverse Events Versie 4.03（CTCAE V4.03）, III-IV).
     3. Actieve hartziekte (noot 3) (New York Heart Association graad III en IV).
     4. Heeft een significante nier- of leverfunctiestoornis.
     5. Slecht gecontroleerde actieve hepatitis B- of C-ziekte (noot 4).
     6. Primair lymfoom van het centrale zenuwstelsel of metastase van lymfoom van het centrale zenuwstelsel.
     7. Een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen of emotionele stoornissen wordt beoordeeld door een onderzoeker of psychiater (noot 5).
  6. Het optreden van ziektetransformatie (zoals het syndroom van Richter, prolymfatische leukemie, enz.).
  7. Gecombineerd gebruik van geneesmiddelen die een verlengd QT-interval of gedraaide ventriculaire tachycardie veroorzaken.
  8. Klinisch ernstige infectie met actieve > CTCAE V4.03 Graad 2; Het is bekend dat het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief is.
  9. Aanhoudende diarree (duur ≥14 dagen).
  10. Er zijn andere actieve kwaadaardige tumoren die dit onderzoek kunnen verstoren.
  11. Alles dat de parameters van de farmacokinetiek aanzienlijk beïnvloedt.
  12. Krijgt momenteel matige en krachtige cytochroom P450 (CYP) 3A4 isozymremmers of inductiemedicijnen (Opmerking 6).
  13. Neemt deel aan andere klinische onderzoeken.
  14. Elke toestand die onstabiel is of de veiligheid van proefpersonen en hun naleving van het onderzoek in gevaar kan brengen.
  15. De onderzoekers zijn van mening dat het niet geschikt is voor personen die met dit regime worden behandeld.

Opmerking 1: proefpersonen die binnen 2 weken voordat ze in de groep kwamen erytropoëtine of daipoteen begonnen te krijgen, kunnen in de groep worden opgenomen.

Opmerking 2: indien gebruikt voor de behandeling van andere ziekten dan lymfoom, zoals reumatoïde artritis, reumatische polymyalgie, bijnierschorsdisfunctie of astma, kunnen proefpersonen een maximale dagelijkse dosis van 10 mg krijgen met een stabiele dosis prednison.

Opmerking 3: omvat een van de volgende zaken: linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) gevonden door cardiale radionuclidenscanning (Multigated Radionuclide Angiography (MUGA)) of echocardiografie (ECHO) < 45% Fridericia-gecorrigeerde QT (tussen QTcF) > 450 ms (QTcF-formule) ; onstabiele angina pectoris; symptomatische pericarditis; abnormale registratie van de linkerventrikelwand in gebieden met aanhoudend verhoogde myocardenzymen of aanhoudende LVEF-functiemetingen in de afgelopen 6 maanden van een myocardinfarct. Heeft een voorgeschiedenis van congestief hartfalen (New York College of Cardiology Cardiac function Classification III-IV), heeft een geschiedenis van cardiomyopathie.

Opmerking 4: tijdens de screening moet bij alle proefpersonen een gedetailleerde beoordeling van de geschiedenis en risicofactoren van hepatitis B/C worden uitgevoerd. Bij het screenen van alle proefpersonen met een positieve medische voorgeschiedenis was kwantitatieve detectie van het hepatitis B-virus deoxyribonucleïnezuur (DNA) en het hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA) nodig op basis van risicofactoren en eerdere bevestiging van een hepatitis B/C-virusinfectie. Replicatie van het Hepatitis B/C-virus binnen het normale bereik kan in dit onderzoek worden opgenomen.

Opmerking 5: inclusief medische dossiers over depressieve episoden, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, zelfmoordpogingen of zelfmoordgedachten, of gedachten om ‘anderen onmiddellijk schade toe te brengen’, angstniveau 3 of hoger, enz.

Opmerking 6: sta een combinatie van remmers toe voor zwakke CYP3A; Een lijst met CYP3A4-remmers of -inductoren is weergegeven in bijlage 2 van het onderzoeksschema.