Studie BEBT-908 u subjektů s pokročilými hematologickými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Fáze eskalace dávky:

  1. Věk ≥ 18 a ≤ 70 let, muži i ženy.
  2. Biopsie tkáně, vyšetření kostní dřeně a/nebo hematologické vyšetření potvrdily recidivující refrakterní (Poznámka 1) maligní lymfom, chronickou lymfoblastickou leukémii a mnohočetný myelom. (Poznámka 2 a Poznámka 3)
  3. S měřitelnými lézemi. (Poznámka 4)
  4. Skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)≤2.
  5. Úroveň funkce orgánů musí splňovat následující požadavky:

Kostní dřeň:

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 /μl (pokud nedávné biopsie kostní dřeně nebo nátěry prokázaly progresi nádoru, může být tento index < 1000/μL).
2. Hemoglobin (HGB) ≥ 9 g/dl.
3. Počet krevních destiček (PLT) ≥ 1000000/μL (pokud nedávné biopsie kostní dřeně nebo nátěry prokážou progresi nádoru, může být tento index < 1000000/μL).

Funkce jater:

U pacientů se sérovým bilirubinem ≤ 1,5 × horní hranice normální hodnoty (ULN) nebo Gilbertovým syndromem je celkový bilirubin nižší než 3,0 × ULN a přímý bilirubin je v normálním rozmezí.

Sérový kreatinin < 1,5×ULN; Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) nebo alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN.

Pokud jsou metastázy v játrech, ALT, AST nebo ALP ≤ 5 × ULN.

6.Netěhotné ženy a subjekty mužského a ženského pohlaví, které neuvažovaly o plodnosti během studie a po ní, nebo které si před zkouškou zachovaly spermie nebo vajíčka in vitro, nebo přehodnotily plodnost podle reprodukční funkce 5 let po ukončení studie .

7. Po úplném porozumění byly subjekty ochotny podepsat formulář informovaného souhlasu.

Poznámka 1: relaps nebo refrakterní je definován takto:

Chronická lymfoblastická leukémie: subjekty, které jsou neúčinné po alespoň 2 režimech chemoterapie a subjekty nejsou vhodné nebo odmítají transplantaci. Relaps: pacient dosáhl kompletní odpovědi (CR) nebo částečné odpovědi (PR) a progresivního onemocnění (PD) ≥ 6 měsíců později. Refrakterní: neúspěšná léčba (bez CR nebo PR) nebo PD méně než 6 měsíců po poslední chemoterapii.

Maligní lymfom: refrakterní nebo relaps po nejméně 2 režimech chemoterapie.

Mnohočetný myelom: relaps nebo refrakterní je definován jako relaps nebo progrese onemocnění po nejméně 2 chemoterapeutických režimech (refrakterní došlo během poslední chemoterapie nebo do 60 dnů po poslední medikaci).

Poznámka 2: Maligní lymfom zahrnuje B-buněčný non-Hodgkinův lymfom, B-buněčný Hodgkinův lymfom, difuzní velkobuněčný B-lymfom, T-buněčný lymfom a tak dále.

Poznámka 3: Pokud mohou subjekty poskytnout výsledky testů k potvrzení povahy onemocnění a výzkumníci zjistí, že povaha onemocnění se nezměnila, není nutné opětovné vyšetření.

Poznámka 4: U subjektů s maligním lymfomem se léze měří pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo pozitronové emisní tomografie (PET) / PET-CT. Při hodnocení léčebného účinku lze provést biopsii kostní dřeně nebo stěr.

U subjektů s mnohočetným myelomem lze akceptovat, že biopsie kostní dřeně nebo stěr mohou být provedeny během hodnocení léčebného účinku.

U subjektů s chronickou lymfoblastickou leukémií lze akceptovat, že biopsie kostní dřeně nebo stěr mohou být provedeny během hodnocení léčebného účinku.

• Fáze expanze dávky:

  1. Po komplexním porozumění byly subjekty ochotny podepsat formulář informovaného souhlasu.
  2. Věk ≥ 18 a ≤ 70 let, muži i ženy.
  3. Biopsie tkáně potvrzena jako relaps nebo refrakterní (poznámka 1) non-Hodgkinův lymfom.
  4. S měřitelnými lézemi. (Pozn 4)
  5. Skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)≤2.
  6. Úroveň funkce orgánů musí splňovat následující požadavky:

Kostní dřeň:

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 /μL.
2. Hemoglobin (HGB) ≥ 8 g/dl.
3. Počet krevních destiček (PLT) ≥ 1000000/μL (pokud nedávné biopsie kostní dřeně nebo nátěry prokážou progresi nádoru, může být tento index < 1000000/μL).

Funkce jater:

U pacientů se sérovým bilirubinem ≤ 1,5 × horní hranice normální hodnoty (ULN) nebo Gilbertovým syndromem je celkový bilirubin nižší než 3,0 × ULN a přímý bilirubin je v normálním rozmezí.

Sérový kreatinin < 1,5×ULN; Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) nebo alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN.

Pokud jsou metastázy v játrech, ALT, AST nebo ALP ≤ 5 × ULN.

7.Netěhotné ženy a subjekty mužského a ženského pohlaví, které neuvažovaly o plodnosti během studie a po ní, nebo které si před hodnocením zachovaly spermie nebo vajíčka in vitro, nebo přehodnotily plodnost podle reprodukční funkce 5 let po ukončení studie .

Poznámka 1: relaps nebo refrakterní je definován jako refrakterní nebo relaps po alespoň 2 režimech chemoterapie.

Poznámka 2: Léze se měří pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo pozitronové emisní tomografie (PET) / PET-CT. Při hodnocení léčebného účinku lze provést biopsii kostní dřeně nebo stěr.

Kritéria vyloučení:

• Fáze eskalace dávky:

  1. Jsou známy závažné alergie na výzkumná léčiva nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
  2. Protože výzkumná léčiva mohou mít genotoxicitu, mutagenitu a teratogenitu, měli by být vyloučeni následující subjekty: muži a ženy, kteří plánují reprodukci do 5 let bez in vitro konzervace spermií nebo vajíček před zkouškou, pokud následné studie nepotvrdí reprodukční bezpečnost; těhotné nebo kojící ženy.

  3. Léčba subjektů před zkouškou:

     1. Transplantace kostní dřeně byla provedena do 3 měsíců před zařazením do skupiny.
     2. Během 3 týdnů před zařazením do skupiny podstoupili chemoterapii nebo bioterapii inhibující kostní dřeň.
     3. Před zařazením do skupiny byly subjekty léčeny jakýmikoli perzistentními nebo intermitentními léky cílenými na malé molekuly (inhibitory fosfoinositid 3-kinázy (PI3K) nebo inhibitory savčího cíle rapamycinu (mTOR) nebo inhibitory histondeacetylázy (HDAC)). Subjekty ve fázi zvyšující dávku této studie nebudou podléhat vylučovacím kritériím podle tohoto článku, pokud se účastní screeningu rozšířené skupinové fáze.
     4. Během 3 měsíců před zařazením do skupiny subjekty podstoupily radioterapii, která ovlivnila hodnocení účinnosti této studie, nebo lokální podpůrnou radioterapii, která ovlivnila funkci kostní dřeně subjektů.
     5. Subjekty dostávaly jakoukoli terapii faktorem stimulujícím hematopoetické kolonie (jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF)) během 2 týdnů před zařazením do skupiny (Poznámka 1).
     6. Velký chirurgický výkon byl proveden do 14 dnů před zařazením skupiny, nebo nežádoucí účinky operace nebyly stabilní.
     7. Subjekty dostávaly léčbu glukokortikoidem prednisonem denně > 10 mg (nebo ekvivalentním lékem) během 7 dnů před zařazením. (Poznámka 2)
  4. Po předchozí léčbě (chemoterapie nebo bioterapie) přetrvávala toxicita 2. a vyššího stupně, která nebyla v době přijetí stabilní (kromě vypadávání vlasů).

  5. Orgánové systémy subjektů byly následující:

     1. Diabetes mellitus se špatně kontrolovanou hladinou cukru v krvi.
     2. Závažné onemocnění plic (společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky verze 4.03 (CTCAE V4.03), III-IV).
     3. Aktivní srdeční onemocnění (Poznámka 3) (Stupeň III a IV New York Heart Association).
     4. Má významnou poruchu funkce ledvin nebo jater.
     5. Špatně kontrolovaná aktivní hepatitida B nebo C (poznámka 4).
     6. Primární lymfom centrálního nervového systému nebo metastázy lymfomu centrálního nervového systému.
     7. Anamnézu duševní choroby nebo emoční poruchy posuzuje výzkumný pracovník nebo psychiatr (Poznámka 5).
  6. Výskyt transformace onemocnění (jako je Richterův syndrom, prolymfocytární leukémie atd.).
  7. Kombinované užívání léků, které způsobují prodloužený QT interval nebo zkroucenou ventrikulární tachykardii.
  8. Klinicky závažná infekce s aktivní > CTCAE V4.03 stupeň 2; virus lidské imunodeficience (HIV) je známý jako pozitivní.
  9. Přetrvávající průjem (trvání ≥ 14 dní).
  10. Existují další aktivní maligní nádory, které mohou interferovat s touto studií.
  11. Cokoli, co výrazně ovlivňuje parametry farmakokinetiky.
  12. V současné době užívá středně silné a silné inhibitory izoenzymu cytochromu P450 (CYP) 3A4 nebo indukční léky (poznámka 6).
  13. Účastní se dalších klinických studií.
  14. Jakýkoli stav, který je nestabilní nebo může ohrozit bezpečnost subjektů a jejich soulad se studií.
  15. Vědci se domnívají, že není vhodný pro subjekty léčené tímto režimem.

Poznámka 1: Do skupiny mohou být zařazeni subjekty, které začaly dostávat erytropoetin nebo daipoten během 2 týdnů před vstupem do skupiny.

Poznámka 2: Pokud se používá k léčbě jiných onemocnění než lymfom, jako je revmatoidní artritida, revmatická polymyalgie, adrenokortikální dysfunkce nebo astma, mohou subjekty dostávat maximální denní dávku 10 mg se stabilní dávkou prednisonu.

Poznámka 3: zahrnuje kteroukoli z následujících položek: ejekční frakce levé komory (LVEF) zjištěná radionuklidovým skenováním srdce (Multigated Radionuclide Angiography (MUGA) ) nebo echokardiografií (ECHO) < 45 % QT korigovaný podle Fridericie (mezi QTcF ) > 450 ms (vzorec QTcF) ; nestabilní angina pectoris; symptomatická perikarditida; abnormální záznam stěny levé komory v oblastech s přetrvávajícími zvýšenými enzymy myokardu nebo přetrvávajícími měřeními funkce LVEF během posledních 6 měsíců po infarktu myokardu. Má v anamnéze městnavé srdeční selhání (New York College of Cardiology Cardiac function Classification III-IV), má záznam o kardiomyopatii.

Poznámka 4: Během screeningu musí být u všech subjektů provedeno podrobné posouzení historie a rizikových faktorů hepatitidy B/C. Při screeningu všech subjektů s pozitivní anamnézou byla nutná kvantitativní detekce deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B a ribonukleové kyseliny (RNA) viru hepatitidy C (HCV) na základě rizikových faktorů a předchozího potvrzení infekce virem hepatitidy B/C. Do této studie lze zahrnout replikaci viru hepatitidy B/C v normálním rozmezí.

Poznámka 5: včetně lékařských záznamů o depresivních epizodách, bipolární poruše (I nebo II), obsedantně-kompulzivní poruše, schizofrenii, sebevražedných pokusech nebo sebevražedných myšlenkách nebo myšlenkách „okamžitě ublížit druhým“, úzkost na úrovni 3 nebo vyšší atd.

Poznámka 6: povolit kombinaci inhibitorů pro slabý CYP3A; seznam inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 je uveden v příloze 2 schématu studie.

• Fáze expanze dávky:

  1. Jsou známy závažné alergie na výzkumná léčiva nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
  2. Protože výzkumná léčiva mohou mít genotoxicitu, mutagenitu a teratogenitu, měli by být vyloučeni následující subjekty: muži a ženy, kteří plánují reprodukci do 5 let bez in vitro konzervace spermií nebo vajíček před zkouškou, pokud následné studie nepotvrdí reprodukční bezpečnost; těhotné nebo kojící ženy.

  3. Léčba subjektů před zkouškou:

     1. Před zařazením do skupiny byly subjekty léčeny jakýmikoli perzistentními nebo intermitentními léky cílenými na malé molekuly (inhibitory fosfoinositid 3-kinázy (PI3K) nebo inhibitory savčího cíle rapamycinu (mTOR) nebo inhibitory histondeacetylázy (HDAC)). Subjekty ve fázi zvyšující dávku této studie nebudou podléhat vylučovacím kritériím podle tohoto článku, pokud se účastní screeningu rozšířené skupinové fáze.
     2. Subjekty dostávaly jakoukoli terapii faktorem stimulujícím hematopoetické kolonie (jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF)) během 2 týdnů před zařazením do skupiny (Poznámka 1).
     3. Velký chirurgický výkon byl proveden do 14 dnů před zařazením skupiny, nebo nežádoucí účinky operace nebyly stabilní.
     4. Subjekty dostávaly léčbu glukokortikoidem prednisonem denně > 10 mg (nebo ekvivalentním lékem) během 7 dnů před zařazením. (Poznámka 2)
  4. Po předchozí léčbě (chemoterapie nebo bioterapie) přetrvávala toxicita 2. a vyššího stupně, která nebyla v době přijetí stabilní (kromě vypadávání vlasů).

  5. Orgánové systémy subjektů byly následující:

     1. Diabetes mellitus se špatně kontrolovanou hladinou cukru v krvi.
     2. Závažné onemocnění plic (společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky verze 4.03 (CTCAE V4.03), III-IV).
     3. Aktivní srdeční onemocnění (Poznámka 3) (Stupeň III a IV New York Heart Association).
     4. Má významnou poruchu funkce ledvin nebo jater.
     5. Špatně kontrolovaná aktivní hepatitida B nebo C (poznámka 4).
     6. Primární lymfom centrálního nervového systému nebo metastázy lymfomu centrálního nervového systému.
     7. Anamnézu duševní choroby nebo emoční poruchy posuzuje výzkumný pracovník nebo psychiatr (Poznámka 5).
  6. Výskyt transformace onemocnění (jako je Richterův syndrom, prolymfocytární leukémie atd.).
  7. Kombinované užívání léků, které způsobují prodloužený QT interval nebo zkroucenou ventrikulární tachykardii.
  8. Klinicky závažná infekce s aktivní > CTCAE V4.03 stupeň 2; virus lidské imunodeficience (HIV) je známý jako pozitivní.
  9. Přetrvávající průjem (trvání ≥14 dní).
  10. Existují další aktivní maligní nádory, které mohou interferovat s touto studií.
  11. Cokoli, co výrazně ovlivňuje parametry farmakokinetiky.
  12. V současné době užívá středně silné a silné inhibitory izoenzymu cytochromu P450 (CYP) 3A4 nebo indukční léky (poznámka 6).
  13. Účastní se dalších klinických studií.
  14. Jakýkoli stav, který je nestabilní nebo může ohrozit bezpečnost subjektů a jejich soulad se studií.
  15. Vědci se domnívají, že není vhodný pro subjekty léčené tímto režimem.

Poznámka 1: Do skupiny mohou být zařazeni subjekty, které začaly dostávat erytropoetin nebo daipoten během 2 týdnů před vstupem do skupiny.

Poznámka 2: Pokud se používá k léčbě jiných onemocnění než lymfom, jako je revmatoidní artritida, revmatická polymyalgie, adrenokortikální dysfunkce nebo astma, mohou subjekty dostávat maximální denní dávku 10 mg se stabilní dávkou prednisonu.

Poznámka 3: zahrnuje kteroukoli z následujících položek: ejekční frakce levé komory (LVEF) zjištěná radionuklidovým skenováním srdce (Multigated Radionuclide Angiography (MUGA) ) nebo echokardiografií (ECHO) < 45 % QT korigovaný podle Fridericie (mezi QTcF) > 450 ms (vzorec QTcF) ; nestabilní angina pectoris; symptomatická perikarditida; abnormální záznam stěny levé komory v oblastech s přetrvávajícími zvýšenými enzymy myokardu nebo přetrvávajícími měřeními funkce LVEF během posledních 6 měsíců po infarktu myokardu. Má v anamnéze městnavé srdeční selhání (New York College of Cardiology Cardiac function Classification III-IV), má záznam o kardiomyopatii.

Poznámka 4: Během screeningu musí být u všech subjektů provedeno podrobné posouzení historie a rizikových faktorů hepatitidy B/C. Při screeningu všech subjektů s pozitivní anamnézou byla nutná kvantitativní detekce deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B a ribonukleové kyseliny (RNA) viru hepatitidy C (HCV) na základě rizikových faktorů a předchozího potvrzení infekce virem hepatitidy B/C. Do této studie lze zahrnout replikaci viru hepatitidy B/C v normálním rozmezí.

Poznámka 5: včetně lékařských záznamů o depresivních epizodách, bipolární poruše (I nebo II), obsedantně-kompulzivní poruše, schizofrenii, sebevražedných pokusech nebo sebevražedných myšlenkách nebo myšlenkách „okamžitě ublížit druhým“, úzkost na úrovni 3 nebo vyšší atd.

Poznámka 6: povolit kombinaci inhibitorů pro slabý CYP3A; seznam inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 je uveden v příloze 2 schématu studie.